PrevenciÓn de la infecciÓn perinatal por egb. ¿podemos hacer algo mÁs?....
Introducción
El estreptococo del grupo B (EGB-SGB) o Streptococcus agalactiae es un microorganismo grampositivo esencialmente patógeno en recién nacidos y adultos afectos por algún tipo de patología inmunológica de base2. Forma parte de la microbiota intestinal del ser humano, si bien su aislamiento en el tracto urogenital no es infrecuente. Su presencia a dicho nivel se ha asociado a diversos factores (actividad sexual, uso de tampones, higiene deficiente y mantenimiento de una excesiva humedad genital3,4, principalmente). Sin embargo, estos factores de riesgo no permiten establecer un perfil de mujer portadora de EGB y aunque se calcula que la prevalencia de EGB en mujeres gestantes oscila entre el 11 y el 18%, dependiendo de la edad, paridad y localización geográfica1-4 la prevalencia real de EGB en la población femenina es desconocida. La presencia de EGB en el tracto genital inferior de la mujer gestante implica un aumento de riesgo de corioamnionitis, parto pretérmino, endometritis postparto e infección neonatal1-10. Existe una relación demostrada entre la colonización por EGB y el riesgo de parto prematuro, rotura pretérmino de membranas, bajo peso al nacer y muerte intraútero6,7,8. También hay datos que relacionan la bacteriuria por EGB durante el embarazo con el parto prematuro y la rotura prematura de membranas9. El EGB es a día de hoy, sin profilaxis periparto, la causa más frecuente de infección bacteriana perinatal de transmisión vertical en el mundo occidental10. Es la primera causa de sepsis neonatal y aunque se ha convertido en nuestro medio en un proceso relativamente poco común en los últimos años, las tasas de colonización materna por EGB no han cambiado desde la década de 197010. La transmisión del EGB desde la madre al recién nacido sucede principalmente en las primeras horas del parto, o tras la rotura de membranas. La frecuencia de colonización de los recién nacidos en madres portadoras ronda el 50% si bien sólo entre un 1 y un 2% de los recién nacidos colonizados desarrollan la infección12. Para la identificación de gestantes “de riesgo ” portadoras del EGB en el momento del parto se recomienda la toma de una muestra vaginal y anorrectal para su posterior cultivo y análisis microbiológico en la 35ª - 37ª semana de gestación10,13,14. El uso de un test rápido de detección de EGB en el momento del parto mediante técnicas de PCR ha demostrado ser un método muy sensible (90%) y específico (97%)17,18 pero no resulta coste-eficaz19; por otra parte, su aplicación precisa de laboratorios y material muy especializados, lo que explica su restringido uso en la actualidad10. Junto a la identificación de aquellas embarazadas portadoras de EGB, existen también medidas específicas para la prevención de la infección, basadas en la administración de antibióticos. Las indicaciones de profilaxis antibiótica intraparto para la prevención de la infección neonatal por EGB están claramente establecidas en el “Documento de Consenso para Prevención de la Infección Perinatal por Estreptococo del Grupo B ”, publicado en 201213. El tratamiento antibiótico adecuado durante el parto disminuye drásticamente el riesgo de infección neonatal20, pero no se recomienda realizar una antibioterapia universal, dadas las posibles consecuencias adversas a medio y largo plazo de una antibioterapia inadecuada (aparición de resistencias bacterianas y aumento en la incidencia y/o severidad de otros agentes patógenos distintos al EGB, fundamentalmente10, 21,22 ,23).
Obejtivos
El cribado microbiológico materno y la profilaxis antibiótica intraparto siguen siendo los pilares sobre los que asienta nuestra actual estrategia para la prevención de la enfermedad materna y perinatal por EGB10,24; su generalización se ha traducido en una reducción sustancial de la carga de la enfermedad en nuestro medio, pero aun así no podemos obviar que a día de hoy hasta el 6% de las portadoras de EGB no se detectan en el cultivo reglado realizado a la 35ª-37ª semana de gestación y que entre el 3 y el 8% de los recién nacidos no reciben una adecuada profilaxis antibiótica intraparto frente al estreptococo10,13,16. En los párrafos que siguen planteamos una nueva hipótesis de trabajo en relación con la prevención primaria de la infección neonatal por EGB, basada en la administración materna de antisépticos inocuos para el neonato y a la vez activos frente a EGB en las horas previas al parto. Nuestro objetivo es establecer la eficacia y seguridad una pauta de antiséptica de 10 miligramos de decualinio intravaginal, administrada en las horas previas al parto de mujeres colonizadas por EGB.
Metodología
4.1.- Diseño: Se ha realizado un estudio observacional longitudinal prospectivo basado en la realización de dos determinaciones de EGB separadas en el tiempo a un mismo grupo de gestantes (test repetidos a una cohorte de embarazadas). Entre ambas determinaciones se introdujo una intervención, consistente en la administración de un antiséptico vaginal capaz de modificar el resultado de la segunda determinación realizada (lo que podría sugerir un cierto efecto terapéutico en lo que respecta a la colonización materna por EGB). También se realizó una determinación de EGB en la orofaringe de los recién nacidos de estas mujeres en los minutos inmediatamente posteriores al parto, parade tratar de establecer la tasa de transmisión materno-fetal. Se recogieron aquellas variables que podrían actuar como modificadores y de confusores en el estado de colonización por EGB (ver apartado “variables recogidas ”). 4.2.- Población de estudio: Gestantes a término presumiblemente portadoras de EGB en base al cribado microbiológico realizado en las 5 semanas previas a la observación y que iban a ser sometidas a una inducción programada oxitócica de parto. 4.3.- Selección de muestra: Se propuso la participación a todas aquellas embarazadas presumiblemente portadoras de EGB que iban a ser sometidas a una inducción programada oxitócica de parto y que una vez informadas del propósito, procedimiento e implicaciones del estudio, aceptaran libre y voluntariamente participar en el mismo, garantizando que su aceptación o renuncia a participar no modificaría en modo alguno la asistencia que recibirían durante su parto. Los motivos por el que se seleccionó este perfil de pacientes fueron: 1.- Escoger voluntarias con antecedente de positividad para EGB permite racionalizar el coste de la investigación, seleccionando de entre las potenciales candidatas a estudio, aquellas con un mayor riesgo de colonización por EGB en el momento de la intervención. 2.- Se seleccionó a pacientes con inducción programada del parto porque el parto es en sí un fenómeno impredecible y nuestra intervención precisaba ser evaluada en unas condiciones lo más próximas posibles al mismo. Por otra parte, se seleccionó a pacientes programadas para inducción oxitócica porque este proceso dura a lo sumo 18 horas y en él no se introducen posibles variables de confusión añadidas a la propia asistencia a la dilatación y el parto, como por ejemplo la administración vaginal de ciertas sustancias orientadas a madurar el cuello uterino, la emisión de líquido amniótico secundaria a la rotura de membranas o simplemente, el número total de exploraciones vaginales a las que la paciente es sometida desde el inicio de parto hasta la expulsión del feto. Por último, conviene señalar que las condiciones idóneas de estudio se producían en la situación de parto estimulado y programado con bolsa íntegra, pues cuando se inicia la dilatación en el contexto del parto, o cuando se produce la rotura de membranas, se instaura una terapia antibiótica materna de profilaxis anti-EGB, lo que podría resultar una fuente de sesgo. 4.4.- Se aplicaron los siguientes criterios de exclusión: - Embarazos complicados por una rotura prematura de membranas, o por oligoamnios en cuya etiología no pudiera descartarse tal situación. Ello evitaría sesgos o factores de confusión asociados a la antibioterapia, a una posible colonización neonatal anteparto ascendente por EGB o bien a un “efecto de lavado ” de la hidrorrea sobre la colonización por EGB. - Embarazos afectos por una metrorragia anteparto que pudiera condicionar un efecto mecánico de arrastre de la flora vaginal, similar al referido para la hidrorrea. - Casos en los que no se realizaron las dos tomas de muestra por parte de personal previamente adiestrado, o bien cuando la tramitación de las muestras no se ajustó por completo al procedimiento específico recomendado por el Servicio Andaluz de Salud. - Embarazadas con enfermedades o terapias que pudieran provocar una inmunosupresión o modificar el ciclo biológico del EGB. - Embarazadas sometidas a tratamiento antiséptico local (excluida la propia intervención del estudio), o bien a tratamientos antibióticos entre ambas determinaciones de EGB. - Gestantes sometidas a procedimientos invasivos para el diagnóstico o terapia prenatal de anomalías congénitas (en ellas la rotura prematura de membranas podría actuar como un factor de confusión). - Aquellos casos en los que las observaciones realizadas fueran incompletas o deficientes. 4.5.- Variables observadas: La variable principal de estudio fue el aislamiento de EGB en los cultivos realizados de muestras de exudado vaginal de embarazadas presumiblemente portadoras de EGB, antes y después de la administración de una dosis única de 10 mg de decualinio. También se recogieron las siguientes: - Aislamiento de EGB en muestras de exudado de orofaringe neonatal, obtenidas en los minutos inmediatamente posteriores al parto. - Tiempo materno de exposición a decualinio. Se registró el número de horas que mediaron entre la administración del mismo y la expulsión del óvulo, o la segunda determinación de EGB realizada previamente a la infusión oxitócica - Procesos patológicos en la gestación hasta el momento del parto (tipo, control y tratamientos administrados) y su relación con la intervención introducida. Se prestó especial atención al uso de fármacos en el periodo ventana entre observaciones: antibióticos, corticoides, inmunosupresores, inmunomoduladores, inmunoestimulantes y antisépticos, principalmente. - Duchas vaginales, uso de tampones o salva slips, relaciones sexuales y episodios diarreicos durante el periodo entre exudados. Estos datos fueron recogidos por el grupo de investigación mediante un modelo de encuesta-interrogatorio dirigido que se pasó a todas las participantes en el momento de realizar la segunda determinación de EGB. . 4.6.- El cronograma simplificado del estudio fue: 1º. Toma de un primer exudado vaginal el día previo a la inducción programada del parto. Una vez tomada la muestra el propio investigador administraba un comprimido vaginal de 10 mg de decualinio en el fornix vaginal posterior, invitando a que la paciente mantuviera una posición de decúbito supino durante los 5 minutos inmediatamente posteriores a la administración del fármaco, con la finalidad de que se facilitara su adherencia al epitelio vaginal y con ello se limitaran las posibilidades de que se produjera una expulsión espontánea del comprimido. 2º. El día programado para la inducción, ya en dilatación y previamente al inicio de la infusión oxitócica se procedió a realizar una segunda toma de exudado vaginal (post-decualinio). Las condiciones en que se practicó esta segunda toma de muestra fueron superponibles a las de la primera. Tras esta nueva toma el grupo investigador realizó una anamnesis dirigida por encuesta a cada gestante relativa a los posibles factores modificadores que se pretendían controlar y que previamente han sido mencionados. 3º. Recogida y depuración de datos, con posterior análisis estadístico por parte de un especialista en la materia desvinculado del grupo de trabajo, quien aplicó las técnicas estadísticas apropiadas en cada caso para responder a las hipótesis de trabajo planteadas. 4.7.- Procedimiento para la toma de muestras: Se realizó de acuerdo a las recomendaciones establecidas en el manual de extracción y transporte de exudados aprobado por la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía25. El cultivo se realizó en medio de Granada siguiendo el método aprobado para todos los hospitales que pertenecen al Sistema Andaluz de Salud25. En cuanto a las muestras para la detección de EGB en orofaringe neonatal, no existe un procedimiento específico estandarizado. En nuestra serie, por analogía con la toma vaginal, se realizó un muestreo basado en la movilización de un hisopo estéril sobre todas las estructuras de la orofaringe neonatal durante un intervalo de 30 segundos. El muestreo orofaríngeo se realizó en los minutos inmediatamente posteriores al nacimiento neonatal, una vez producida la expulsión fetal por vía vaginal y realizadas las correspondientes maniobras de reanimación precisas en cada caso. La identificación da cada una de las muestras fue convenientemente controlada y su procesamiento y custodia, tanto en laboratorio como durante el tratamiento estadístico, regida por la ley de protección de datos y secreto estadístico actualmente vigente en nuestro Centro. 4.8.- Intervención introducida: Consistió en la administración de una dosis única de 10 miligramos de cloruro de decualinio en forma de comprimido vaginal el día previo a la inducción electiva de parto. El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico derivado del amonio cuaternario de contrastada actividad antimicrobiana frente a un amplio espectro de bacterias, levaduras y protozoos27.Es un tensioactivo de rápida acción bactericida que actúa aumentando la permeabilidad de membrana de las células bacterianas, disminuyendo la actividad enzimática del microorganismo27. Por estudios in vitro se ha podido establecer que su acción se produce entre 30 y 60 minutos después de la administración, no habiéndose descrito fenómenos de resistencia bacteriana hasta el momento27. Su tolerabilidad es muy buena, con una tasa de reacciones adversas inferior al 10% en ficha técnica (la mayoría de ellas reacciones locales de escasa relevancia clínica) y una experiencia de uso post-comercialización de más de 7,5 millones de pacientes, entre los que se ha encontrado una tasa de acontecimientos adversos inferior a 11 por millón de pacientes tratados27. Su uso está aprobado durante el embarazo para el tratamiento de las infecciones vaginales de etiología bacteriana y micótica y hasta el momento no se han descrito efectos adversos sobre la gestación, el feto ni el recién nacido, con más de 2 millones de embarazadas tratadas27. Los estudios realizados hasta el momento con los derivados del amnonio cuaternario no han mostrado toxicidad embriofetal27. Los comprimidos empleados contenían, aparte de 10 miligramos de cloruro de decualinio, lactulosa, celulosa y estearato de magnesio entre los excipientes. Todos ellos son considerados seguros para su uso durante la gestación. 4.9.- Otras consideraciones metodológicas y médico-legales: Toda la fase de diseño y ejecución de la investigación, y su posterior análisis estadístico fueron controlados por parte de un especialista en metodología y análisis estadístico desvinculado del grupo de trabajo. Asimismo, todo el proceso gozó de la correspondiente aprobación por parte del Comité de Ética en la Investigación de nuestro Centro. Los autores de la presente investigación no presentan conflicto de interés alguno. Aunque en el diseño se propone la administración de un preparado farmacológico específico para el que sólo existe una marca comercializada en nuestro país, la realización de todo el estudio fue realizada de un modo independiente y desvinculada de cualquier interés comercial, corriendo la financiación del mismo a cargo de la Unidad de Gestión Clínica de Obstetricia y Ginecología del Complejo Hospitalario de Jaén.
Resultados
La tasa de aceptación para el estudio propuesto fue muy alta (de 107 propuestas hubo sólo 2 rechazos a participar). Se obtuvo con ello una cohorte de 105 pacientes en la que se el primer exudado vaginal fue positivo para EGB en 83 casos (79,05%). En el segundo exudado (post-tratamiento) realizado en este mismo grupo de embarazadas se obtuvieron 24 resultados positivos a EGB (22,85%) y 81 negativos (77,15%). En nuestro medio la tasa espontánea de discordancia por negativización a lo largo de 5 semanas (pacientes que tuvieron positividad para EGB en un primer exudado y negatividad en el segundo) ronda 7,6 %13. Por ello parece poco probable que los resultados obtenidos en esta serie puedan ser justificados por las leyes del azar y la biología. No se encontró ningún caso de discordancia por positivización (pacientes con un primer exudado negativo para EGB y un segundo positivo). En lo que respecta a la colonización perinatal orofaríngea por EGB, no se produjeron aislamientos de EGB, si bien en todos los casos se había practicado una completa profilaxis antibiótica sistémica intraparto. El tiempo medio de exposición a decualinio fue de 10,32 horas, con un rango de 5-19 horas y una mediana de 7. El 75 % de las mujeres tardaron más de 10 horas en expulsar el comprimido y sólo 7 (el 6,66% de la serie) presentaron un tiempo de exposición inferior a 6 horas. En lo que respecta al grupo de factores que podrán haber actuado como elementos confusores, su frecuencia de presentación en la serie fue baja: 3 casos con relaciones sexuales en el periodo entre exudados, 2 casos de diarrea y 1 caso de tratamiento tópico vaginal por candidiasis intercurrente. Estas 6 exposiciones a variables confusoras se produjeron en 5 pacientes de las que 4 resultaron no portadoras de EGB en el primer exudado vaginal realizado durante la investigación (el previo al tratamiento con decualinio). La influencia de estos casos en los resultados obtenidos puede, por tanto, considerarse mínima. Por último, y en lo relativo a la tolerabilidad de la intervención realizada, cabe señalar que en los 105 casos estudiados sólo se encontraron 2 posibles efectos secundarios asociados al tratamiento instaurado, consistentes en la sensación subjetiva de irritación vulvovaginal. Uno de ellos, considerado como “moderadamente sintomático ” por la propia paciente cursaba de modo simultáneo con una candidiasis vaginal. El otro, considerado “escasamente ” sintomático desapareció en las horas siguientes a la expulsión del comprimido vaginal. Ambos se resolvieron espontáneamente, no precisando terapia adicional. El 93,3% de las participantes consideraban la terapia introducida como una intervención “poco o nada molesta ” y sólo una voluntaria de las 105 (0,95%) la consideró “muy desgradable ”. No se encontraron efectos adversos neonatales.
Discusión y Conclusiones
La infección perinatal por estreptococo grupo B es en el mundo industrializado una de las principales causas de morbimortalidad neonatal en forma de sepsis, neumonía y meningitis1-4. La puesta en marcha de programas poblacionales para la detección de la colonización materna por EGB y la universalización y estandarización de la profilaxis antibiótica durante el parto han conseguido que la mortalidad perinatal por EGB haya disminuido drásticamente en las últimas décadas. Sin embargo, no existe aún país alguno en el mundo en el que se realice una prevención correcta y universal de la infección perinatal por EGB26. Las últimas encuestas de la SEGO estiman que hasta un 20% de los recién nacidos de nuestro país no reciben una adecuada profilaxis periparto frente al EGB13, por cribado deficiente o por inadecuada profilaxis antibiótica intraparto. Con respecto al cribado, se asume que buena parte de las tomas microbiológicas son inadecuadas o reciben un procesamiento deficiente10,13. En lo que respecta a la profilaxis antibiótica durante el parto, hasta un 30% de los centros10,13,21,25 realizan terapias subóptimas, lo que está aumentando de un modo alarmante la tasa de resistencias antibióticasl21 y permitiendo la aparición de otros gérmenes como Escherichia coli y Enterocoo23, frente a los cuales no existen unas claras pautas de actuación. El objetivo esencial en la prevención de la infección perinatal por EGB es eliminar, o al menos reducir, la transmisión materno/neonatal de estreptococo. Para ello es esencial realizar un adecuado cribado y tratamiento (cuando proceda) de la colonización materna por EGB. Aun así, no existen estrategias perfectas, pues incluso con una implementación óptima del screening universal y de la profilaxis antibiótica intraparto en las mujeres colonizadas, algunos casos de infección neonatal siguen presentándose9-13. Existen por ello en el momento actual nuevas líneas de trabajo destinadas a mejorar nuestra práctica clínica: test rápidos para identificar EGB, desarrollo de vacunas frente al gérmen y evaluación de nuevas pautas antibioterápicas. Nuestra línea de trabajo está orientada a limitar las tasas de transferencia materno-fetal de EGB mediante la aplicación de antisépticos vaginales que disminuyan el porcentaje de mujeres colonizadas por estreptococco. Hasta donde conocemos no existen experiencias previas al respecto con decualinio, si bien existen algunas series con alentadores resultados en las que se han empleado duchas vaginales y bastoncillos impregnados en clorhexidina con igual finalidad28-32. Consideramos nuestra hipótesis de trabajo potencialmente superior a las experiencias previas con clorhexidina dada la mayor actividad biológica del decualinio frente al EGB y su comodidad de uso (comprimidos vaginales en lugar de duchas vaginales o bastoncillos impregnados en antiséptico). Los datos obtenidos en nuestra serie han encontrado una tasa de reducción del 56,2% en el estado de colonización materna por EGB previamente al parto con la administración de una sola dosis de decualinio. Estos resultados resultan enormemente alentadores, si bien hemos de tener en cuenta algunas consideraciones: 1.- La administración de decualinio fue realizada en unas condiciones muy particulares: con un parto inminente que permitía obtener un máximo efecto antiséptico, con escasas posibilidades de recolonización por EGB y administrando el preparado en unas condiciones presumiblemente distintas a las que se producirían en caso de autoadministración, o incluso cuando el fármaco fuera administrado por profesionales sin adiestramiento previo. 2.- La inducción oxitócica de parto con bolsa íntegra implica unas condiciones clínicas probablemente no extrapolables a las existentes cuando existe una hidrorrea, cuando se practican repetidos tactos vaginales o cuando se administran otros fármacos por vía vaginal para acelerar el proceso de parto. 3.- La administración de una sola dosis de 10 mg de decualinio en forma de comprimido vaginal no es una pauta universalmente aceptada. Hasta el momento el uso de decualinio se ha limitado al tratamiento de diversas vaginitis sintomáticas para las que se aconseja un esquema de tratamiento basado en la administración de 60 mg de decualinio, repartidos en 6 dosis. 4.- El efecto antiséptico del decualinio se limita al canal vaginal. Desconocemos cuántas pacientes y con qué rapidez se recolonizan por EGB una vez que se ha producido el “aclaramiento vaginal ” por decualinio. 5.- El efecto de la antibioterapia sistémica intraparto puede sesgar los resultados obtenidos. 6.- El hecho de no poder objetivar un determinado microorganismo en una muestra biológica no demuestra que éste no se encuentre allí presente; aun así este posible sesgo es igual de probable en cualquier muestreo. Por lo tanto, hemos de asumir como altamente representativas del estado real de colonización por EGB los resultados obtenidos del análisis microbiológico de cada una de las muestras estudiadas. 7.- Cabe la posibilidad de que existan casos de rotura prematura de membranas amnióticas no diagnosticados por su ausencia de sintomatología y que puedan suponer una fuente de sesgo, bien porque enmascaren una colonización feto-neonatal ascendente por EGB, bien porque impliquen en su continua, pero imperceptible pérdida de líquido amniótico, un efecto mecánico de lavado del tracto genital materno dificulte la identificación de estreptococo. 8.- Una de las incógnitas por resolver es la relevancia real de la contaminación perinatal por EGB. Es muy probable que buena parte de estas colonizaciones sean transitorias e irrelevantes. Aun así esto no resta gravedad al proceso, en tanto que las potenciales repercusiones de una infección por EGB durante la fase perinatal son de una magnitud extraordinaria1, 10,13. 9.- Por el momento carecemos de bibliografía con la que comparar nuestros resultados. Nuestra serie, por otra parte, es limitada. En el momento actual mantenemos la recogida de datos con la finalidad de mejorar el poder estadístico de nuestro proyecto. Nuestros resultados hacen albergar, por tanto, un razonable optimismo en relación con la escasamente explorada posibilidad de actuar sobre el canal materno del parto con fármacos antisépticos, con la finalidad de limitar la transmisión materno-neonatal de EGB. La información obtenida de nuestra serie, aún inconclusa, deberá ser explorada en proyectos posteriores y con contextos clínicos diferentes al propuesto. Sólo así podremos alcanzar a entender la verdadera viabilidad de asociar al actual programa de prevención de la infección perinatal por EGB, nuevas estrategias de prevención que redunden en un menor riesgo materno y perinatal. Hasta que así sea solo cabe insistir en la conveniencia de universalizar y optimizar nuestro actual método de cribado y tratamiento de la colonización materna vaginorectal por EGB. La administración de un solo comprimido vaginal de 10 mg de decualinio el día previo al parto podría reducir hasta en un 56,2% en el estado de colonización materna por EGB, sin provocar efectos adversos maternos ni perinatales. Aunque estos resultados resultan alentadores, son necesarios estudios adicionales para establecer la eficacia, tolerabilidad, seguridad y duración del efecto antiestreptocócico de esta y otras pautas antisépticas en lo que respecta a la prevención de la infección perinatal por EGB.
Bibliografía
El trabajo consta de 33 referencias bibliográficas disponible en Pub Med y publicadas en los últimos 10 años. Para ajustarnos a las normas de envío hemos limitado el apartado de Bibliografía, para no mermar en exceso la información relativa al trabajo realizado. Podemos aportar resto de referencias si así lo solicitan.
El estreptococo del grupo B (EGB-SGB) o Streptococcus agalactiae es un microorganismo grampositivo esencialmente patógeno en recién nacidos y adultos afectos por algún tipo de patología inmunológica de base2. Forma parte de la microbiota intestinal del ser humano, si bien su aislamiento en el tracto urogenital no es infrecuente. Su presencia a dicho nivel se ha asociado a diversos factores (actividad sexual, uso de tampones, higiene deficiente y mantenimiento de una excesiva humedad genital3,4, principalmente). Sin embargo, estos factores de riesgo no permiten establecer un perfil de mujer portadora de EGB y aunque se calcula que la prevalencia de EGB en mujeres gestantes oscila entre el 11 y el 18%, dependiendo de la edad, paridad y localización geográfica1-4 la prevalencia real de EGB en la población femenina es desconocida. La presencia de EGB en el tracto genital inferior de la mujer gestante implica un aumento de riesgo de corioamnionitis, parto pretérmino, endometritis postparto e infección neonatal1-10. Existe una relación demostrada entre la colonización por EGB y el riesgo de parto prematuro, rotura pretérmino de membranas, bajo peso al nacer y muerte intraútero6,7,8. También hay datos que relacionan la bacteriuria por EGB durante el embarazo con el parto prematuro y la rotura prematura de membranas9. El EGB es a día de hoy, sin profilaxis periparto, la causa más frecuente de infección bacteriana perinatal de transmisión vertical en el mundo occidental10. Es la primera causa de sepsis neonatal y aunque se ha convertido en nuestro medio en un proceso relativamente poco común en los últimos años, las tasas de colonización materna por EGB no han cambiado desde la década de 197010. La transmisión del EGB desde la madre al recién nacido sucede principalmente en las primeras horas del parto, o tras la rotura de membranas. La frecuencia de colonización de los recién nacidos en madres portadoras ronda el 50% si bien sólo entre un 1 y un 2% de los recién nacidos colonizados desarrollan la infección12. Para la identificación de gestantes “de riesgo ” portadoras del EGB en el momento del parto se recomienda la toma de una muestra vaginal y anorrectal para su posterior cultivo y análisis microbiológico en la 35ª - 37ª semana de gestación10,13,14. El uso de un test rápido de detección de EGB en el momento del parto mediante técnicas de PCR ha demostrado ser un método muy sensible (90%) y específico (97%)17,18 pero no resulta coste-eficaz19; por otra parte, su aplicación precisa de laboratorios y material muy especializados, lo que explica su restringido uso en la actualidad10. Junto a la identificación de aquellas embarazadas portadoras de EGB, existen también medidas específicas para la prevención de la infección, basadas en la administración de antibióticos. Las indicaciones de profilaxis antibiótica intraparto para la prevención de la infección neonatal por EGB están claramente establecidas en el “Documento de Consenso para Prevención de la Infección Perinatal por Estreptococo del Grupo B ”, publicado en 201213. El tratamiento antibiótico adecuado durante el parto disminuye drásticamente el riesgo de infección neonatal20, pero no se recomienda realizar una antibioterapia universal, dadas las posibles consecuencias adversas a medio y largo plazo de una antibioterapia inadecuada (aparición de resistencias bacterianas y aumento en la incidencia y/o severidad de otros agentes patógenos distintos al EGB, fundamentalmente10, 21,22 ,23).
Obejtivos
El cribado microbiológico materno y la profilaxis antibiótica intraparto siguen siendo los pilares sobre los que asienta nuestra actual estrategia para la prevención de la enfermedad materna y perinatal por EGB10,24; su generalización se ha traducido en una reducción sustancial de la carga de la enfermedad en nuestro medio, pero aun así no podemos obviar que a día de hoy hasta el 6% de las portadoras de EGB no se detectan en el cultivo reglado realizado a la 35ª-37ª semana de gestación y que entre el 3 y el 8% de los recién nacidos no reciben una adecuada profilaxis antibiótica intraparto frente al estreptococo10,13,16. En los párrafos que siguen planteamos una nueva hipótesis de trabajo en relación con la prevención primaria de la infección neonatal por EGB, basada en la administración materna de antisépticos inocuos para el neonato y a la vez activos frente a EGB en las horas previas al parto. Nuestro objetivo es establecer la eficacia y seguridad una pauta de antiséptica de 10 miligramos de decualinio intravaginal, administrada en las horas previas al parto de mujeres colonizadas por EGB.
Metodología
4.1.- Diseño: Se ha realizado un estudio observacional longitudinal prospectivo basado en la realización de dos determinaciones de EGB separadas en el tiempo a un mismo grupo de gestantes (test repetidos a una cohorte de embarazadas). Entre ambas determinaciones se introdujo una intervención, consistente en la administración de un antiséptico vaginal capaz de modificar el resultado de la segunda determinación realizada (lo que podría sugerir un cierto efecto terapéutico en lo que respecta a la colonización materna por EGB). También se realizó una determinación de EGB en la orofaringe de los recién nacidos de estas mujeres en los minutos inmediatamente posteriores al parto, parade tratar de establecer la tasa de transmisión materno-fetal. Se recogieron aquellas variables que podrían actuar como modificadores y de confusores en el estado de colonización por EGB (ver apartado “variables recogidas ”). 4.2.- Población de estudio: Gestantes a término presumiblemente portadoras de EGB en base al cribado microbiológico realizado en las 5 semanas previas a la observación y que iban a ser sometidas a una inducción programada oxitócica de parto. 4.3.- Selección de muestra: Se propuso la participación a todas aquellas embarazadas presumiblemente portadoras de EGB que iban a ser sometidas a una inducción programada oxitócica de parto y que una vez informadas del propósito, procedimiento e implicaciones del estudio, aceptaran libre y voluntariamente participar en el mismo, garantizando que su aceptación o renuncia a participar no modificaría en modo alguno la asistencia que recibirían durante su parto. Los motivos por el que se seleccionó este perfil de pacientes fueron: 1.- Escoger voluntarias con antecedente de positividad para EGB permite racionalizar el coste de la investigación, seleccionando de entre las potenciales candidatas a estudio, aquellas con un mayor riesgo de colonización por EGB en el momento de la intervención. 2.- Se seleccionó a pacientes con inducción programada del parto porque el parto es en sí un fenómeno impredecible y nuestra intervención precisaba ser evaluada en unas condiciones lo más próximas posibles al mismo. Por otra parte, se seleccionó a pacientes programadas para inducción oxitócica porque este proceso dura a lo sumo 18 horas y en él no se introducen posibles variables de confusión añadidas a la propia asistencia a la dilatación y el parto, como por ejemplo la administración vaginal de ciertas sustancias orientadas a madurar el cuello uterino, la emisión de líquido amniótico secundaria a la rotura de membranas o simplemente, el número total de exploraciones vaginales a las que la paciente es sometida desde el inicio de parto hasta la expulsión del feto. Por último, conviene señalar que las condiciones idóneas de estudio se producían en la situación de parto estimulado y programado con bolsa íntegra, pues cuando se inicia la dilatación en el contexto del parto, o cuando se produce la rotura de membranas, se instaura una terapia antibiótica materna de profilaxis anti-EGB, lo que podría resultar una fuente de sesgo. 4.4.- Se aplicaron los siguientes criterios de exclusión: - Embarazos complicados por una rotura prematura de membranas, o por oligoamnios en cuya etiología no pudiera descartarse tal situación. Ello evitaría sesgos o factores de confusión asociados a la antibioterapia, a una posible colonización neonatal anteparto ascendente por EGB o bien a un “efecto de lavado ” de la hidrorrea sobre la colonización por EGB. - Embarazos afectos por una metrorragia anteparto que pudiera condicionar un efecto mecánico de arrastre de la flora vaginal, similar al referido para la hidrorrea. - Casos en los que no se realizaron las dos tomas de muestra por parte de personal previamente adiestrado, o bien cuando la tramitación de las muestras no se ajustó por completo al procedimiento específico recomendado por el Servicio Andaluz de Salud. - Embarazadas con enfermedades o terapias que pudieran provocar una inmunosupresión o modificar el ciclo biológico del EGB. - Embarazadas sometidas a tratamiento antiséptico local (excluida la propia intervención del estudio), o bien a tratamientos antibióticos entre ambas determinaciones de EGB. - Gestantes sometidas a procedimientos invasivos para el diagnóstico o terapia prenatal de anomalías congénitas (en ellas la rotura prematura de membranas podría actuar como un factor de confusión). - Aquellos casos en los que las observaciones realizadas fueran incompletas o deficientes. 4.5.- Variables observadas: La variable principal de estudio fue el aislamiento de EGB en los cultivos realizados de muestras de exudado vaginal de embarazadas presumiblemente portadoras de EGB, antes y después de la administración de una dosis única de 10 mg de decualinio. También se recogieron las siguientes: - Aislamiento de EGB en muestras de exudado de orofaringe neonatal, obtenidas en los minutos inmediatamente posteriores al parto. - Tiempo materno de exposición a decualinio. Se registró el número de horas que mediaron entre la administración del mismo y la expulsión del óvulo, o la segunda determinación de EGB realizada previamente a la infusión oxitócica - Procesos patológicos en la gestación hasta el momento del parto (tipo, control y tratamientos administrados) y su relación con la intervención introducida. Se prestó especial atención al uso de fármacos en el periodo ventana entre observaciones: antibióticos, corticoides, inmunosupresores, inmunomoduladores, inmunoestimulantes y antisépticos, principalmente. - Duchas vaginales, uso de tampones o salva slips, relaciones sexuales y episodios diarreicos durante el periodo entre exudados. Estos datos fueron recogidos por el grupo de investigación mediante un modelo de encuesta-interrogatorio dirigido que se pasó a todas las participantes en el momento de realizar la segunda determinación de EGB. . 4.6.- El cronograma simplificado del estudio fue: 1º. Toma de un primer exudado vaginal el día previo a la inducción programada del parto. Una vez tomada la muestra el propio investigador administraba un comprimido vaginal de 10 mg de decualinio en el fornix vaginal posterior, invitando a que la paciente mantuviera una posición de decúbito supino durante los 5 minutos inmediatamente posteriores a la administración del fármaco, con la finalidad de que se facilitara su adherencia al epitelio vaginal y con ello se limitaran las posibilidades de que se produjera una expulsión espontánea del comprimido. 2º. El día programado para la inducción, ya en dilatación y previamente al inicio de la infusión oxitócica se procedió a realizar una segunda toma de exudado vaginal (post-decualinio). Las condiciones en que se practicó esta segunda toma de muestra fueron superponibles a las de la primera. Tras esta nueva toma el grupo investigador realizó una anamnesis dirigida por encuesta a cada gestante relativa a los posibles factores modificadores que se pretendían controlar y que previamente han sido mencionados. 3º. Recogida y depuración de datos, con posterior análisis estadístico por parte de un especialista en la materia desvinculado del grupo de trabajo, quien aplicó las técnicas estadísticas apropiadas en cada caso para responder a las hipótesis de trabajo planteadas. 4.7.- Procedimiento para la toma de muestras: Se realizó de acuerdo a las recomendaciones establecidas en el manual de extracción y transporte de exudados aprobado por la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía25. El cultivo se realizó en medio de Granada siguiendo el método aprobado para todos los hospitales que pertenecen al Sistema Andaluz de Salud25. En cuanto a las muestras para la detección de EGB en orofaringe neonatal, no existe un procedimiento específico estandarizado. En nuestra serie, por analogía con la toma vaginal, se realizó un muestreo basado en la movilización de un hisopo estéril sobre todas las estructuras de la orofaringe neonatal durante un intervalo de 30 segundos. El muestreo orofaríngeo se realizó en los minutos inmediatamente posteriores al nacimiento neonatal, una vez producida la expulsión fetal por vía vaginal y realizadas las correspondientes maniobras de reanimación precisas en cada caso. La identificación da cada una de las muestras fue convenientemente controlada y su procesamiento y custodia, tanto en laboratorio como durante el tratamiento estadístico, regida por la ley de protección de datos y secreto estadístico actualmente vigente en nuestro Centro. 4.8.- Intervención introducida: Consistió en la administración de una dosis única de 10 miligramos de cloruro de decualinio en forma de comprimido vaginal el día previo a la inducción electiva de parto. El cloruro de decualinio es un agente antiinfeccioso y antiséptico derivado del amonio cuaternario de contrastada actividad antimicrobiana frente a un amplio espectro de bacterias, levaduras y protozoos27.Es un tensioactivo de rápida acción bactericida que actúa aumentando la permeabilidad de membrana de las células bacterianas, disminuyendo la actividad enzimática del microorganismo27. Por estudios in vitro se ha podido establecer que su acción se produce entre 30 y 60 minutos después de la administración, no habiéndose descrito fenómenos de resistencia bacteriana hasta el momento27. Su tolerabilidad es muy buena, con una tasa de reacciones adversas inferior al 10% en ficha técnica (la mayoría de ellas reacciones locales de escasa relevancia clínica) y una experiencia de uso post-comercialización de más de 7,5 millones de pacientes, entre los que se ha encontrado una tasa de acontecimientos adversos inferior a 11 por millón de pacientes tratados27. Su uso está aprobado durante el embarazo para el tratamiento de las infecciones vaginales de etiología bacteriana y micótica y hasta el momento no se han descrito efectos adversos sobre la gestación, el feto ni el recién nacido, con más de 2 millones de embarazadas tratadas27. Los estudios realizados hasta el momento con los derivados del amnonio cuaternario no han mostrado toxicidad embriofetal27. Los comprimidos empleados contenían, aparte de 10 miligramos de cloruro de decualinio, lactulosa, celulosa y estearato de magnesio entre los excipientes. Todos ellos son considerados seguros para su uso durante la gestación. 4.9.- Otras consideraciones metodológicas y médico-legales: Toda la fase de diseño y ejecución de la investigación, y su posterior análisis estadístico fueron controlados por parte de un especialista en metodología y análisis estadístico desvinculado del grupo de trabajo. Asimismo, todo el proceso gozó de la correspondiente aprobación por parte del Comité de Ética en la Investigación de nuestro Centro. Los autores de la presente investigación no presentan conflicto de interés alguno. Aunque en el diseño se propone la administración de un preparado farmacológico específico para el que sólo existe una marca comercializada en nuestro país, la realización de todo el estudio fue realizada de un modo independiente y desvinculada de cualquier interés comercial, corriendo la financiación del mismo a cargo de la Unidad de Gestión Clínica de Obstetricia y Ginecología del Complejo Hospitalario de Jaén.
Resultados
La tasa de aceptación para el estudio propuesto fue muy alta (de 107 propuestas hubo sólo 2 rechazos a participar). Se obtuvo con ello una cohorte de 105 pacientes en la que se el primer exudado vaginal fue positivo para EGB en 83 casos (79,05%). En el segundo exudado (post-tratamiento) realizado en este mismo grupo de embarazadas se obtuvieron 24 resultados positivos a EGB (22,85%) y 81 negativos (77,15%). En nuestro medio la tasa espontánea de discordancia por negativización a lo largo de 5 semanas (pacientes que tuvieron positividad para EGB en un primer exudado y negatividad en el segundo) ronda 7,6 %13. Por ello parece poco probable que los resultados obtenidos en esta serie puedan ser justificados por las leyes del azar y la biología. No se encontró ningún caso de discordancia por positivización (pacientes con un primer exudado negativo para EGB y un segundo positivo). En lo que respecta a la colonización perinatal orofaríngea por EGB, no se produjeron aislamientos de EGB, si bien en todos los casos se había practicado una completa profilaxis antibiótica sistémica intraparto. El tiempo medio de exposición a decualinio fue de 10,32 horas, con un rango de 5-19 horas y una mediana de 7. El 75 % de las mujeres tardaron más de 10 horas en expulsar el comprimido y sólo 7 (el 6,66% de la serie) presentaron un tiempo de exposición inferior a 6 horas. En lo que respecta al grupo de factores que podrán haber actuado como elementos confusores, su frecuencia de presentación en la serie fue baja: 3 casos con relaciones sexuales en el periodo entre exudados, 2 casos de diarrea y 1 caso de tratamiento tópico vaginal por candidiasis intercurrente. Estas 6 exposiciones a variables confusoras se produjeron en 5 pacientes de las que 4 resultaron no portadoras de EGB en el primer exudado vaginal realizado durante la investigación (el previo al tratamiento con decualinio). La influencia de estos casos en los resultados obtenidos puede, por tanto, considerarse mínima. Por último, y en lo relativo a la tolerabilidad de la intervención realizada, cabe señalar que en los 105 casos estudiados sólo se encontraron 2 posibles efectos secundarios asociados al tratamiento instaurado, consistentes en la sensación subjetiva de irritación vulvovaginal. Uno de ellos, considerado como “moderadamente sintomático ” por la propia paciente cursaba de modo simultáneo con una candidiasis vaginal. El otro, considerado “escasamente ” sintomático desapareció en las horas siguientes a la expulsión del comprimido vaginal. Ambos se resolvieron espontáneamente, no precisando terapia adicional. El 93,3% de las participantes consideraban la terapia introducida como una intervención “poco o nada molesta ” y sólo una voluntaria de las 105 (0,95%) la consideró “muy desgradable ”. No se encontraron efectos adversos neonatales.
Discusión y Conclusiones
La infección perinatal por estreptococo grupo B es en el mundo industrializado una de las principales causas de morbimortalidad neonatal en forma de sepsis, neumonía y meningitis1-4. La puesta en marcha de programas poblacionales para la detección de la colonización materna por EGB y la universalización y estandarización de la profilaxis antibiótica durante el parto han conseguido que la mortalidad perinatal por EGB haya disminuido drásticamente en las últimas décadas. Sin embargo, no existe aún país alguno en el mundo en el que se realice una prevención correcta y universal de la infección perinatal por EGB26. Las últimas encuestas de la SEGO estiman que hasta un 20% de los recién nacidos de nuestro país no reciben una adecuada profilaxis periparto frente al EGB13, por cribado deficiente o por inadecuada profilaxis antibiótica intraparto. Con respecto al cribado, se asume que buena parte de las tomas microbiológicas son inadecuadas o reciben un procesamiento deficiente10,13. En lo que respecta a la profilaxis antibiótica durante el parto, hasta un 30% de los centros10,13,21,25 realizan terapias subóptimas, lo que está aumentando de un modo alarmante la tasa de resistencias antibióticasl21 y permitiendo la aparición de otros gérmenes como Escherichia coli y Enterocoo23, frente a los cuales no existen unas claras pautas de actuación. El objetivo esencial en la prevención de la infección perinatal por EGB es eliminar, o al menos reducir, la transmisión materno/neonatal de estreptococo. Para ello es esencial realizar un adecuado cribado y tratamiento (cuando proceda) de la colonización materna por EGB. Aun así, no existen estrategias perfectas, pues incluso con una implementación óptima del screening universal y de la profilaxis antibiótica intraparto en las mujeres colonizadas, algunos casos de infección neonatal siguen presentándose9-13. Existen por ello en el momento actual nuevas líneas de trabajo destinadas a mejorar nuestra práctica clínica: test rápidos para identificar EGB, desarrollo de vacunas frente al gérmen y evaluación de nuevas pautas antibioterápicas. Nuestra línea de trabajo está orientada a limitar las tasas de transferencia materno-fetal de EGB mediante la aplicación de antisépticos vaginales que disminuyan el porcentaje de mujeres colonizadas por estreptococco. Hasta donde conocemos no existen experiencias previas al respecto con decualinio, si bien existen algunas series con alentadores resultados en las que se han empleado duchas vaginales y bastoncillos impregnados en clorhexidina con igual finalidad28-32. Consideramos nuestra hipótesis de trabajo potencialmente superior a las experiencias previas con clorhexidina dada la mayor actividad biológica del decualinio frente al EGB y su comodidad de uso (comprimidos vaginales en lugar de duchas vaginales o bastoncillos impregnados en antiséptico). Los datos obtenidos en nuestra serie han encontrado una tasa de reducción del 56,2% en el estado de colonización materna por EGB previamente al parto con la administración de una sola dosis de decualinio. Estos resultados resultan enormemente alentadores, si bien hemos de tener en cuenta algunas consideraciones: 1.- La administración de decualinio fue realizada en unas condiciones muy particulares: con un parto inminente que permitía obtener un máximo efecto antiséptico, con escasas posibilidades de recolonización por EGB y administrando el preparado en unas condiciones presumiblemente distintas a las que se producirían en caso de autoadministración, o incluso cuando el fármaco fuera administrado por profesionales sin adiestramiento previo. 2.- La inducción oxitócica de parto con bolsa íntegra implica unas condiciones clínicas probablemente no extrapolables a las existentes cuando existe una hidrorrea, cuando se practican repetidos tactos vaginales o cuando se administran otros fármacos por vía vaginal para acelerar el proceso de parto. 3.- La administración de una sola dosis de 10 mg de decualinio en forma de comprimido vaginal no es una pauta universalmente aceptada. Hasta el momento el uso de decualinio se ha limitado al tratamiento de diversas vaginitis sintomáticas para las que se aconseja un esquema de tratamiento basado en la administración de 60 mg de decualinio, repartidos en 6 dosis. 4.- El efecto antiséptico del decualinio se limita al canal vaginal. Desconocemos cuántas pacientes y con qué rapidez se recolonizan por EGB una vez que se ha producido el “aclaramiento vaginal ” por decualinio. 5.- El efecto de la antibioterapia sistémica intraparto puede sesgar los resultados obtenidos. 6.- El hecho de no poder objetivar un determinado microorganismo en una muestra biológica no demuestra que éste no se encuentre allí presente; aun así este posible sesgo es igual de probable en cualquier muestreo. Por lo tanto, hemos de asumir como altamente representativas del estado real de colonización por EGB los resultados obtenidos del análisis microbiológico de cada una de las muestras estudiadas. 7.- Cabe la posibilidad de que existan casos de rotura prematura de membranas amnióticas no diagnosticados por su ausencia de sintomatología y que puedan suponer una fuente de sesgo, bien porque enmascaren una colonización feto-neonatal ascendente por EGB, bien porque impliquen en su continua, pero imperceptible pérdida de líquido amniótico, un efecto mecánico de lavado del tracto genital materno dificulte la identificación de estreptococo. 8.- Una de las incógnitas por resolver es la relevancia real de la contaminación perinatal por EGB. Es muy probable que buena parte de estas colonizaciones sean transitorias e irrelevantes. Aun así esto no resta gravedad al proceso, en tanto que las potenciales repercusiones de una infección por EGB durante la fase perinatal son de una magnitud extraordinaria1, 10,13. 9.- Por el momento carecemos de bibliografía con la que comparar nuestros resultados. Nuestra serie, por otra parte, es limitada. En el momento actual mantenemos la recogida de datos con la finalidad de mejorar el poder estadístico de nuestro proyecto. Nuestros resultados hacen albergar, por tanto, un razonable optimismo en relación con la escasamente explorada posibilidad de actuar sobre el canal materno del parto con fármacos antisépticos, con la finalidad de limitar la transmisión materno-neonatal de EGB. La información obtenida de nuestra serie, aún inconclusa, deberá ser explorada en proyectos posteriores y con contextos clínicos diferentes al propuesto. Sólo así podremos alcanzar a entender la verdadera viabilidad de asociar al actual programa de prevención de la infección perinatal por EGB, nuevas estrategias de prevención que redunden en un menor riesgo materno y perinatal. Hasta que así sea solo cabe insistir en la conveniencia de universalizar y optimizar nuestro actual método de cribado y tratamiento de la colonización materna vaginorectal por EGB. La administración de un solo comprimido vaginal de 10 mg de decualinio el día previo al parto podría reducir hasta en un 56,2% en el estado de colonización materna por EGB, sin provocar efectos adversos maternos ni perinatales. Aunque estos resultados resultan alentadores, son necesarios estudios adicionales para establecer la eficacia, tolerabilidad, seguridad y duración del efecto antiestreptocócico de esta y otras pautas antisépticas en lo que respecta a la prevención de la infección perinatal por EGB.
Bibliografía
El trabajo consta de 33 referencias bibliográficas disponible en Pub Med y publicadas en los últimos 10 años. Para ajustarnos a las normas de envío hemos limitado el apartado de Bibliografía, para no mermar en exceso la información relativa al trabajo realizado. Podemos aportar resto de referencias si así lo solicitan.
Autores de la comunicación
Jesús Joaquín Hijona Elósegui
Complejo Hospitalario De Jaén
Antonio Luis Carballo García
Médico Especialista En Ginecología Y Obstetricia
Nataliya Dyachkova
Médicointerno Residente En Ginecología Y Obstetricia
Juan Francisco Expósito Montes
Médico Especialista En Pediatría
Póster
