Vitamina d y riesgo de pre-eclampsia: revisiÓn sistemÁtica y meta-anÁlisis
Objetivos
La Pre-eclampsia (PE), continúa siendo una enfermedad devastadora para el binomio madre-hijo; afecta el 2-8% de los embarazos, contribuye con el 15% de los partos pretérmino y causa el 15-26% de las muertes maternas (1). Esta patología conlleva un riesgo elevado para la salud materna y fetal, no sólo en el período periparto, sino a lo largo de vida. Mujeres que han desarrollo PE tienen un riesgo mayor de presentar posteriormente enfermedad cardiovascular (ECV) (2), y sus hijos un riesgo incremento para desarrollar síndrome metabólico, hipertensión arterial y ECV en edades más tempranas (3).
La PE es una patología multifactorial cuya etiología exacta es aún desconocida. Se proponen que ocurre debido a una combinación de disfunción endotelial, disfunción inmune, e insuficiente invasión trofoblástica. Bajos niveles séricos de vitamina D (VD), se han asociado a disfunción endotelial, disminución en la expresión de IL-10 e incremento en la expresión de citoquinas pro-inflamatorias mediadas por Th1 (IFN-γ, IL-2, y TNF-α), escenario inmunológico similar al observado cuando hay reducida invasión trofoblástica en las pacientes con PE (4); sugiriendo que la deficiencia de VD durante las primeras semanas de gestación puede ser un factor causal independiente para el desarrollo de PE (5). La deficiencia de VD se presenta en el 26-98% de las gestantes, siendo mayor en las mujeres de piel oscura, 66-100% (6).
El presente estudio tiene como objetivo conducir una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar la asociación entre niveles séricos de VD y el desarrollo de PE.
Material y métodos
Se identificaron los artículos mediante búsqueda en Medline, PubMeb, Embase, base de datos de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos de Cochrane y Google académico hasta Mayo de 2015, usando las recomendaciones de la guía Cochrane para la elaboración de revisiones sistemáticas y la Guía MOOSE (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology) para meta-análisis (7,8). La búsqueda incluyó tanto estudios observacionales como ensayos clínicos controlados, que evaluaran los niveles de vitamina D y la incidencia de pre-eclampsia. Se utilizaron palabras claves seleccionadas de la Medical Subject Headings (MeSH, por sus siglas en inglés), para las bases de datos en inglés y sus respectivos Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS), para las bases en español.
Los criterios de inclusión utilizados fueron: reporte de datos originales con variables de interés, medición en sangre de VD, estudios con diseño observacional o ensayos clínicos. Se excluyeron estudios reportes de caso, comentarios, cartas, revisiones sistemáticas, síntesis, editoriales y meta-análisis. No se aplicaron restricciones en el lenguaje ni en el tiempo de publicación (Figura 1). Se desarrolló un formato para la extracción de datos de los artículos seleccionados para la revisión sistemática (Tabla 1). Se incluyó la medición inicial de los niveles de VD para el análisis de aquellos estudios que reportaron múltiples mediciones durante el seguimiento. Adicionalmente, se intentó contactar a los autores de aquellos estudios con datos incompletos.
Para asegurar la inclusión de la mayoría de estudios disponibles, los puntos de corte para los niveles de VD no se definieron a priori. En su lugar se utilizaron aquellos propuestos en los estudios. Las medidas de asociación usadas fueron aquellas reportadas con mayor ajuste debido a que los estudios controlan por potenciales confusores en diferentes formas y grados. Se utilizó el comando “metan” en Stata para el análisis de los estudios. Gráficos de Forest Plots se utilizaron para evaluar la agrupación de las estimaciones visualmente y los correspondientes intervalos de confianza del 95%. Para la evaluación de la heterogeneidad se utilizó la prueba Q de Cochran y el estadístico de I2. Se usaron modelos de efectos aleatorios y fijos. Se hizo análisis de sensibilidad con el fin de explorar el grado en que las inferencias puedan depender del diseño en particular. Todos los análisis fueron realizados con Stata 14.0.
Resultados
Los resultados de esta revisión sistemática y meta-análisis sugieren una asociación inversa entre los niveles de vitamina D y el desarrollo de pre-eclampsia, a pesar de la heterogeneidad que presenta la medida global de este tipo de análisis (meta-análisis). A pesar de ser biológicamente plausible la asociación positiva entre deficiencia de VD y el desarrollo de PE hallado en esta revisión, no podemos inferir la causalidad de estos hallazgos por la naturaleza observacional de los estudios analizados. Sin embargo, nuestros resultados se suman al argumento de plausibilidad biológica y muestran una coherencia en la asociación y una relación temporal adecuada entre la exposición (deficiencia de VD) y el resultado adverso (pre-eclampsia).
La mayoría de estudios se realizaron en países de América del Norte y Europa. Sólo se encontró un estudio (trabajo de tesis) en Latino América, por lo tanto, se hace necesario la evaluación del estado de VD en gestantes de otras regiones, en particular Latino América y el Caribe, donde la incidencia de PE es hasta siete veces mayor comparada con la incidencia en países de altos ingresos de América de Norte y Europa (9).
Esta revisión muestra que el metabolito que con mayor frecuencia se cuantificó para determinar el estado de VD, fue la 25-hidroxivitamina D [25(OH) D], que si bien, es un metabolito inactivo y en la mayoría de los casos se reporta como la sumatoria de 25(OH)D2 y 25(OH)D3, se sigue considerando el mejor biomarcador para evaluar el estado de la VD en la sangre (10), dado que refleja tanto la producción endógena de VD como el consumo por dieta y tiene una vida media larga (11).
El método utilizado para cuantificar los niveles de 25(OH)D puede ser un factor importante a la hora de evaluar la deficiencia real de VD. La cuantificación de 25(OH)D por inmunoensayo sigue siendo el método de elección. Sin embargo, estos ensayos, si bien, sencillos y de alto rendimiento, han sacrificado el rigor analítico de la cuantificación y, por lo tanto, sólo proporcionan datos para indicar el estado relativo de vitamina D en términos semicuantitativos (12). En contraste, pocos estudios utilizaron métodos de detección directa (HPLC o LC-MS/MS), los cuales emplean una separación cromatográfica (HPLC o LC) para aislar 25(OH)D2 y 25(OH)D3 y, un sistema para detectar y cuantificar estos compuestos específicos de manera individual (MS/MS). Esto es particularmente relevante, si se tiene en cuenta que existen diferencias en la actividad biológica y la toxicidad de las vitaminas D2 y D3, además permite cuantificar el metabolito activo, 1,25(OH)2D. Por consiguiente, este método es considerado hoy el recomendado para la medición del estado de VD, tanto en investigaciones como en la asistencia clínica (13).
Conclusiones y Comentarios
Comentarios: Nuestros resultados apoyan la necesidad de conducir ensayos clínicos aleatorizados para evaluar sí la suplementación adecuada con VD durante las primeras semanas de gestación contribuye a reducir la incidencia de PE.
Agradecimientos: Proyecto patrocinado por Colciencias – Colombia, según contrato No. CT-492-2012
Bibliografía (máximo 20 citas)
1. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010;376(9741):631–644.
2. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007; 10;335(7627):974.
3. Wu CS, Nohr EA, Bech BH, Vestergaard M, Catov JM, Olsen J. Health of children born to mothers who had preeclampsia: a population-based cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2009;201(3):269.e1–269.e10
4. Smith TA, Kirkpatrick DR, Kovilam O, Agrawal DK. Immunomodulatory role of vitamin D in the pathogenesis of preeclampsia. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(9):1055-63.
5. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF. Powers, R.W.; Roberts, J.M. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92,3517-3522.
6. Bakacak M, Serin S, Ercan O, Köstü B, Avci F, Kılınç M, Kıran H, Kiran G. Comparison of Vitamin D levels in cases with preeclampsia, eclampsia and healthy pregnant women. Int J Clin Exp Med. 2015;15;8(9):16280-6.
7. Traductores CCI. Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas de Intervenciones [Internet]. Cochrane Library. 2012. 1-639 p. Available from: http://scholar.google.com/scholar?hl=en&btnG=Search&q=intitle:Manual+Cochrane+de+revisiones+sistemáticas+de+intervenciones#1
8. Ferreira González I, Urrútia G, Alonso-Coello P. Revisiones sistemáticas y metaanálisis: bases conceptuales e interpretación. Rev Esp Cardiol. 2011;64(8):688–96.
9. Khan KS, Wojdyla D, Say L, Gülmezoglu AM, Van Look PF. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet. 2006;1;367(9516):1066-7.
10. Seamans KM, Cashman KD. Existing and potentially novel functional markers of vitamin D status: a systematic review. Am J Clin Nutr 2009;89:1997S–2008S.
11. Albahrani AA, Greaves RF. Fat-Soluble Vitamins: Clinical Indications and Current Challenges for Chromatographic Measurement. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):27-47.
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13. de la Hunty A, Wallace AM, Gibson S, Viljakainen H, Lamberg-Allardt C, Ashwell M. Br J Nutr. UK Food Standards Agency Workshop Consensus Report: the choice of method for measuring 25-hydroxyvitamin D to estimate vitamin D status for the UK National Diet and Nutrition Survey. 2010;104(4):612-9.
