Tratamiento con metrotexate del embarazo ectópico no complicado: nuestra experiencia.

Objetivos
El embarazo ectópico se define como todo aquel que se implanta fuera de la cavidad endometrial.El lugar de implantación más frecuente es la trompa (destacando por orden de frecuencia la porción ampular, seguida de istmo, intersticio y fimbrias). Otras localizaciones más raras son el ovario, el cérvix y el abdomen. Representa una de las causas más importantes de abdomen agudo en ginecología y la principal causa de muerte materna, en el primer trimestre del embarazo. Su incidencia ha ido en aumento hasta alcanzar aproximadamente el 2% de las gestaciones. Avances tecnológicos como la reproducción asistida, el empleo de técnicas diagnósticas más sensibles y específicas, y la prevalencia de factores de riesgo pueden llegar a explicarlo. Dentro del tratamiento de esta patología, tenemos tres opciones: manejo expectante, tratamiento médico y tratamiento quirúrgico. El tratamiento médico de elección lo constituye el metrotexate (ácido 4 amino 10 metilfolínico), un antagonista del ácido fólico por inhibición de la enzima dihidrofolatoreductasa (DHFR) implicada en la transferencia de los grupos metilos y timidínicos necesarios para la síntesis de purinas del DNA. Además, el metrotexate tiene una acción selectiva sobre las células que poseen una máxima multiplicación y crecimiento, como precisamente ocurre con las del sincitiotrofoblasto, deteniéndolas en fase S, lo cual conduciría a una destrucción suficiente de estas células como para interrumpir su señal endógena y producir la desintegración del embarazo. De modo adverso, puede alterar otros tejidos con alta velocidad de multiplicación como lo es la médula ósea.Por vía intramuscular, el metotrexate es bien absorbido alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas en un plazo de 30 a 60 minutos. El volumen de distribución es similar al volumen total de agua. El metotrexate se une a las proteínas del plasma en un 50-60%, sobre todo a la albúmina. Este fármaco experimenta un metabolismo intracelular al poliglutamil-metotrexato (PG-MTX), pudiendo ser convertido de nuevo a metotrexate por las hidrolasas celulares. El PG-MTX puede quedar retenido en algunos tejidos durante períodos de tiempo considerables, dependiendo de la naturaleza de los tejidos. Una pequeña parte del metotrexate es metabolizado a 7-hidroximetotrexato, metabolito que supone entre el 7 y 33% de la excreción del fármaco en la fase terminal de eliminación. Adicionalmente, parte del metotrexate es metabolizado por la flora intestinal ocasionando un metabolito inactivo. El objetivo de este estudio es averiguar la eficacia, así como los efectos secundarios que aparecen durante el seguimiento de las pacientes que han recibido tratamiento con metotrexate intramuscular por embarazo ectópico no complicado en nuestro hospital.
Material y métodos
Realizamos un análisis retrospectivo descriptivo sobre doce pacientes diagnosticadas en nuestro hospital de gestación ectópica, a las que se indicó la terapia con metrotexate. Las pacientes fueron seleccionadas al azar de una base de datos realizada por nosotros, teniendo como inicio julio de 2014 hasta julio de 2016, que contaba con un total de 77 casos. Los datos fueron recogidos del Servicio de Documentación Clínica y Programa informático Diraya Atención Hospitalizada (DAH) y de un libro en el que registramos los datos de las mujeres diagnosticadas de gestación ectópica. Ante los resultados obtenidos con estas doce pacientes, y no pudiendo extrapolar los resultados a nuestra población por el pequeño número de casos que supone, hemos decido tomar este trabajo como un estudio preliminar y ampliarlo utilizando como muestra la base de datos ya mencionada, con el fin de aumentar el número de casos y poder exponer unos resultados más concluyentes. Aunque los mejores resultados los obtenemos con un saco gestacional de diámetro menor de 4 centímetros, cifras de beta hcg por debajo de 5.000 UI/L y actividad cardiaca negativa, la ausencia de algunas de estas indicaciones no impide su utilización y debemos individualizar cada caso. Se consideran contraindicaciones relativas para la utilización de metrotexate algunas de las siguientes: mal estado general o paciente hemodinamicamente inestable, hemoperitoneo no limitado a Douglas, antecedente de gestación ectópica homolateral con tratamiento conservador, gestación heterotópica y las propias del metrotexate: leucopenia, anemia, plaquetopenia, elevación de enzimas hepáticas, elevación de creatinina, úlcera péptica activa, lactancia materna y rechazo a transfusión sanguínea. A la hora de comenzar con el metrotexate deberemos informar a la paciente de la terapia y los controles y seguimiento necesario, así como los síntomas de alarma por los que debe acudir a urgencias, finalizando con la entrega y firma de consentimiento informado. Realizar hemograma, coagulación, bioquímica, perfil hepático, grupo sanguíneo y Rh. Debemos tener en cuenta que no es imprescindible el ingreso para realizar este tipo de tratamiento. Así mismo, debemos informar de algunas de las precauciones o advertencias que la paciente debe asumir durante el tratamiento con este fármaco, como son: evitar relaciones y embarazo hasta que la beta hcg sea indetectable, evitar exposición al sol, evitar alimentos que contengan ácido fólico, evitar alimentos y bebidas que produzcan gases, evitar exploraciones pélvicas/ecografías durante la monitorización del tratamiento y evitar el alcohol hasta siete días postmetrotexate.
Resultados
Del total de las doce pacientes, diez de ellas (83%) respondieron favorablemente a la terapia con una única dosis.Los controles analíticos que se llevan a cabo en nuestro hospital son al cuarto y séptimo día de la administración de metrotexate, siendo necesaria una disminución del 15% de la fracción beta de gonadotropina coriónica para considerar el tratamiento eficaz. De nuestras pacientes, diez presentaban beta hcg inicial menor de 5.000 UI/L, presentando una beta hcg al cuarto día más elevada en ocho pacientes (siendo poco relevante por ser un efecto secundario de la medicación). El control de beta hcg en el séptimo día fue adecuado en diez pacientes. Posteriormente el control se hace semanalmente hasta alcanzar valores menores a 15 UI/L. La duración media de seguimiento de las pacientes con controles semanales de B-HCG fue de 35 días hasta alcanzar estos valores, con un mínimo de ocho días y un máximo de sesenta y seis días. La paciente que menos días requirió seguimiento presentaba unos niveles de 154 mUI al inicio, disminuyendo la cifra al séptimo día hasta los 12,66 mUI. El caso que se prolongó más comenzó con 2673,38 mUI de beta hcg y, a pesar de presentar al séptimo día 514,68 mUI, no alcanzó niveles menores de 1,20 mUI hasta el sexagésimo sexto día de haber comenzado el tratamiento.No obstante, dos pacientes (17%) precisaron una dosis adicional por respuesta inadecuada a la terapia. La primera de ellas, comenzó el tratamiento con unos niveles de beta hcg de 2.127mUI, al cuarto día de la administración de metrotexate presentaba una beta hcg de 6.323,74 mUI, alcanzando el valor de 7.840,30 mUI al séptimo día. Ante esta situación, se administró una segunda dosis del fármaco, siendo en esta ocasión la evolución favorable, alcanzando valores menores de 15 mUI a los 43 días de la primera dosis.La segunda paciente, comenzó el tratamiento con una beta hcg de 11.106,61 mUI. Al cuarto día los niveles eran de 17.756,8 mUI, y al séptimo día de 17.263,60 mUI. Se le administró una segunda dosis de medicación, siendo los controles a la semana de 10.710,06mUI y a las dos semanas de 4.039,78 mUI. A pesar de la disminución en los controles analíticos (Beta HCG), acudió al servicio de urgencias al decimoctavo día de la segunda dosis por fuerte dolor en hipogastrio, acompañado de sangrado abundante e hipotensión con unos niveles de beta hcg de 1.444,53mUI. Ante la inestabilidad hemodinámica de la paciente se decidió tratamiento quirúrgico (salpinguectomía izquierda). La clínica inicial que nos debe hacer sospechar un embarazo ectópico no complicado se compone de la siguiente triada: amenorrea, dolor (que a diferencia del dolor de la amenaza de aborto suele localizarse en fosa ilíaca) y/o metrorragia. Estos síntomas pueden acompañarse de otros como náuseas y/o vómitos, mal estar general, síncope o dolor a la movilización cervical. Existen otros síntomas de alarma que nos deben hacer sospechar de inestabilidad hemodinámica como son dolor brusco, hipotensión, taquicardia o shock. Si hacemos referencia a las manifestaciones clínicas de nuestras pacientes, el 100% presentaban amenorrea. El 75% presentaba metrorragia de diversa cuantía y duración, desde un manchado escaso hasta un sangrado de 5 días de evolución. El 83,3% presentaba dolor, desde unas ligeras molestias hasta un dolor brusco en hipogastrio, incluyendo dolor a la movilización cervical. Hay que destacar una de las doce pacientes que acudió a urgencias con estos síntomas de gravedad, sospechando rotura de gestación ectópica, requiriendo intervención quirúrgica de urgencia. En relación a los efectos secundarios del tratamiento, pueden presentar metrorragia o spotting, elevación de beta hcg los primeros días, distensión y/o dolor abdominal, mielo y hepatotoxicidad, síntomas digestivos, alopecia irreversible y neumonitis. Siete de nuestras pacientes (58,3%) presentaron algunos de estos efectos. El más frecuente de los cuales fue el dolor pélvico, referido como un dolor abdominal bajo, tipo cólico, que requirió la hospitalización para tratamiento analgésico en cuatro casos, y solo un caso requirió intervención quirúrgica. Este dolor puede explicarse por dos razones sin tener que ser motivo de alarma por sospechar ruptura del embarazo ectópico: el efecto del metrotexate sobre la musculatura lisa del intestino pudiendo aparecer hasta diarrea, y la probabilidad de que la gestación ectópica se esté abortando a la cavidad abdominal y produzca el malestar por la irritación de fluidos sobre el peritoneo. Como posibles factores de riesgo destacan: cirugía tubárica previa, esterilización tubárica, embarazo ectópico previo, exposición intrauterina a dietilestilbestrol (DES), uso de dispositivos intrauterinos (DIUs), cirugía pélvica previa, infertilidad previa, infección pelviana previa, promiscuidad sexual, tabaquismo, duchas vaginales y edad del primer coito < de 18 años.De nuestras doce pacientes,ocho de ellas (66,7%) presentaban alguno de dichos factores. Seis de ellas presentaban como antecedente personal cirugía abdominopélvica, de las cuales, dos eran cesárea anterior, dos habían sido intervenidas de apendicectomía, una había sido operada de hidrosálpinx y una había sido intervenida de salpinguectomía por embarazo ectópico anterior. En dos casos se consiguió gestación por técnica de fecundación in vitro, una de nuestras pacientes presentaba antecedente de embarazo ectópico, y dos presentaban hidrosálpinx previo, resolviéndose en un caso mediante tratamiento conservador y en otro con tratamiento quirúrgico. Tabla 1. Del total de casos, ocho pacientes presentaban algún factor de riesgo. Destacan la cirugía previa, tanto tubárica como abdominopélvica, siendo seis pacientes las que presentaban este factor (una salpinguectomía por embarazo ectópico previo, una salpinguectomía por hidrosálpinx, dos cesáreas y dos apendicectomizadas). Dos pacientes habían conseguido gestación por técnicas de reproducción (FIV) y dos estaban diagnosticadas de patología tubárica como es el hidrosálpix. En cuanto a la edad materna, la mitad de las pacientes diagnosticadas tienen edades comprendidas entre los 30 y 39 años, este dato se ajusta a nuestro estudio, ya que la media de edad se corresponde con 35 años. Esta alta incidencia en mujeres de más edad puede reflejar el cúmulo de factores de riesgo que una mujer va sumando a lo largo de su vida. En nuestro estudio se observa que cuatro pacientes (33%) son nuligestas, cinco de ellas (42%) presentan un aborto previo y una de ellas tiene ectópico previo, dato señalado anteriormente como factor de riesgo. La dosis de metrotexate varió en función del peso de las pacientes entre 85mg y 122mg. Se utilizan 50 mg/m2 de superficie corporal, por vía intramuscular, por una sola dosis, pudiendo repetirse excepcionalmente hasta tres veces más, dependiendo de la respuesta.
Conclusiones y Comentarios
Nuestros datos confirman que el tratamiento con metotrexate intramuscular en dosis única supone una terapia con una elevada eficacia a corto y largo plazo, en el tratamiento del embarazo ectópico no complicado, con un bajo índice de complicaciones graves. Es importante señalar, que en nuestro estudio, el único caso que acabó requiriendo intervención quirúrgica fue aquel que comenzó el tratamiento con los niveles de beta hcg más altos. Pero debemos recordar que cuando comentamos los criterios de inclusión para el tratamiento del embarazo ectópico con metrotexate para obtener los mejores resultados recomendábamos cifras de beta hcg por debajo de 5.000 UI/L, por tanto, esta paciente quizá debía haber recibido el tratamiento quirúrgico desde el principio. Es importante resaltar que el factor desencadenante más evidente es la patología tubárica previa. Por ello, se recomienda realizar cirugía del hidrosálpinx previa a FIV para minimizar el riesgo de desarrollo de una gestación ectópica (grado de recomendación B). En nuestro estudio también observamos una clara asociación entre lesiones tubáricas y gestación ectópica. En dos casos se consiguió gestación por técnica de fecundación in vitro,como dato a destacar entre los factores de riesgo, ya que se cree que el aumento en la incidencia de esta patología puede deberse a las técnicas de reproducción, al igual que en la de las gestaciones heterotópicas. Como caso curioso, la paciente intervenida de salpinguectomía bilateral por hidrosálpinx consiguió la gestación por fecundación in vitro, era nuligesta y tenía una edad de 36 años, datos que nos deben hacer sospechar una posible gestación ectópica si la paciente acude a urgencias con clínica compatible. Como hemos dicho con anterioridad, los progresos en la medicina, tanto de diagnóstico como de tratamiento, han convertido al embarazo ectópico en una de las patologías obstétricas que debemos saber manejar a la perfección. En países desarrollados como el nuestro, tenemos la opción de reducir desenlaces drásticos como la salpinguectomía, con una pronta detección y actuación para su resolución satisfactoria, reduciendo así la causa de mortalidad más frecuente en el primer trimestre de embarazo. Como hemos dicho anteriormente, al seleccionar las pacientes al azar y siendo una muestra pequeña, no podemos extrapolar estos resultados a nuestra población. Por este motivo, actualmente estamos ampliando dicho estudio y expondremos los resultados en el XXI Congreso de la SAGO.
Bibliografía (máximo 20 citas)
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