Rentabilidad diagnóstica de pruebas en el estudio de la causa de la muerte fetal

Objetivos
Determinar la rentabilidad diagnóstica de diferentes pruebas en el estudio etiológico de la muerte fetal, introduciendo en el protocolo diagnóstico la realización de estudios genéticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la muerte fetal como aquella que acontece antes de la expulsión o extracción completa de la madre de un producto de la concepción, con independencia de la duración del embarazo. La muerte se diagnostica por el hecho de que después de dicha separación, el feto no respira ni muestra ninguna otra evidencia de vida, tal como latido del corazón, pulsación del cordón umbilical o movimiento apreciable de los músculos voluntarios1. Aunque a nivel mundial existen múltiples criterios estadísticos para la denominada mortalidad perinatal, en este estudio se han considerado exclusivamente como fetos muertos los que superan las 22 semanas de gestación y/o los 500 gramos de peso2. Tradicionalmente, desde el punto de vista etiológico se ha considerado que las causas con origen en el feto son responsables de un 25-40% de las muertes fetales, las placentarias de un 25-35% y las maternas de un 5-10%5. No obstante, tras un estudio más o menos exhaustivo, siempre existe un número de muertes en los que no es posible determinar la etiología y que suponen un 30-40% del total6. Actualmente no existe ningún protocolo universalmente aceptado para el estudio de la causa de la muerte fetal. Varias Sociedades Internacionales han publicado recomendaciones al respecto, como la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)3, la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos Canadienses (SOGC)7, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG)8o el Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos de Reino Unido (RCOG)9, y, aunque coinciden en algunas pruebas, queda por definir exactamente cuáles realizar y en qué orden para obtener la mayor información posible con el menor coste. Recientemente se ha incorporado el estudio de hibridación genómica comparada mediante microarrays (CGH-array) en la investigación causal de la muerte fetal. Según un estudio colaborativo, los arrays aportan más información que el cariotipo convencional en un 17% de los casos10. En el año 2016 se ha introducido en la Unidad de Gestión Clínica de Obstetricia del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba un protocolo de estudio de causa de muerte fetal consensuado entre las Unidades de Obstetricia, Genética y Anatomía Patológica, que plantea la realización de pruebas de manera secuencial, llevando a cabo la necropsia y el estudio genético fetal en aquellos casos sin causa de muerte aparente en los que los padres autorizan la realización de los mismos.
Material y métodos
Se realiza un estudio observacional prospectivo con los casos de muerte fetal atendidos en el Hospital Reina Sofía entre marzo de 2016 y febrero de 2017. Se recogen las siguientes variables: anamnesis, datos ecográficos, analíticos, microbiológicos, del parto, así como estudio anatomopatológico y genético. Se clasifican las pruebas en no realizadas (NO), aporta información (+) o no aporta información (-), en relación con la causa de la muerte fetal, y se analiza el porcentaje de casos en que una prueba es realizada y en el que aporta información con relación al total de casos sobre los que se aplica esa prueba. A cada gestante que ingresa con un feto muerto se le realiza un estudio basado en diferentes pruebas realizadas de manera sucesiva hasta encontrar la causa de la muerte fetal. Una vez encontrada la causa, no se considera necesaria la realización de ninguna otra prueba. No todas las gestantes tienen que tener todas las pruebas realizadas. Además, para necropsia y estudio genético es necesario el consentimiento de la gestante, que puede rechazar la realización de la misma. Los datos obtenidos son recogidos en una ficha de mortalidad perinatal (figura 1) que incluye los siguientes datos: Antecedentes: Familiares, personales (tabaco, fármacos, drogas) y obstétricos (curso de embarazos y partos anteriores y estado de hijos previos). Datos del embarazo: Fecha de la última regla, fecha probable de parto, grupo sanguíneo y Rh, ganancia ponderal, tensión arterial gestacional, serologías del primer trimestre y antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), cribado de cromosomopatías, ecografía de anomalías, test de tolerancia oral a la glucosa, y patología en el embarazo actual. Datos ecográficos al ingreso: Confirmación de la ausencia de latido cardíaco, estática del feto, biometría y peso fetal estimado, situación y morfología placentaria y volumen de líquido amniótico. Datos analíticos: Hemograma, coagulación, bioquímica básica y perfil hepático, serología de toxoplasma, rubéola, citomegalovirus y herpes virus (TORCH), eritrovirus (parvovirus B19), test de Coombs y test de Kleihauer, anticuerpos antifosfolípido y actividad lúpica. Datos del parto: Inicio (espontáneo / inducido), fin (vaginal eutócico, vaginal tocúrgia, cesárea), sexo, peso y apariencia de recién nacido (maceración, malformación), descripción del líquido amniótico, cordón y placenta. Estudio de anatomía patológica: El estudio de la placenta y los anejos ovulares (cordón y membranas) no necesita consentimiento familiar y se realiza de manera sistemática. Para la recepción de necropsia fetal se requiere autorización familiar para lo cual se entrega un consentimiento informado específico que debe ser firmado. Estudio genético: Sólo se realiza en caso de que tras realizar las pruebas anteriores la causa de muerte fetal siga siendo desconocida. Requiere consentimiento informado específico que debe ser firmado. Inicialmente se realiza una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y fluorescente (QF-PCR) que estudia número de cromosomas 13, 18 y 21 así como los cromosomas sexuales. Si el resultado de ésta es normal se realiza una amplificación de cincuenta sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) para detectar microdelecciones y microduplicaciones que incluye las regiones asociadas a diversos síndromes. Si la MLPA es normal, y como prueba de última línea, se realiza un CGH-array prenatal. El análisis se lleva a cabo utilizando un microarray de oligonucleótidos de hibridación genómica comparada de aproximadamente 60000 sondas distribuidas a lo largo de todo el genoma (qChip Pre v.1.1 Complete). La muestra remitida se hibrida frente a un ADN de referencia interno del mismo sexo. Los datos obtenidos se analizan con el software GenomicWorkbench 7.0.
Resultados
En el periodo de tiempo comprendido entre el 1 de marzo de 2016 y el 28 de febrero de 2017 se atienden 21 casos de muerte fetal en el Hospital Reina Sofía de Córdoba. En el mismo periodo de tiempo se producen 3551 nacimientos lo que supone una mortalidad fetal del 5,9 por mil. En todas las gestantes con feto muerto se aplica el protocolo de estudio etiológico antes descrito, cuyos resultados son recogidos en la tabla 1 (ver tabla 1 al final del texto). La tasa de realización de las pruebas y la rentabilidad diagnóstica de cada una de ellas se analizan en la tabla 2. Las pruebas no realizadas constituyen un 27% del total de pruebas que deberían realizarse según el protocolo (68/252) y corresponden en su mayoría a microbiología de la placenta y estudios genéticos. Un 8,8% de las pruebas no realizadas (6/68) se deben al rechazo por parte los progenitores de su realización (4 necropsias, 2 estudios genéticos). Se determina la causa de la muerte en el 80,9 % de los casos (17/21). Las distintas causas se especifican en la tabla 3. No se puede determinar la causa en cuatro casos (19,1%), de los cuales en tres no se tiene sospecha alguna, mientras que en uno podría haber influido la existencia de una enfermedad hipertensiva del embarazo asociada a obesidad materna. La mortalidad fetal registrada en el año que duró nuestro estudio fue del 5,9 por mil, lo cual coincide con lo recogido por la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia12. La tasa de mortalidad perinatal se considera uno de los marcadores más relevantes utilizados en la valoración de la calidad asistencial y de la salud materno-infantil a nivel mundial13, con lo cual la calidad asistencial de nuestro centro puede considerarse adecuada. En el estudio etiológico del feto muerto, actualmente no existe un consenso sobre el protocolo a seguir. Distintas Sociedades Internacionales (SOGC, RCOG y SEGO) coinciden en la necesidad de realizar una anamnesis exhaustiva, estudios analíticos (hemograma, coagulación, serologías, etc), estudio anatomopatológico de la placenta y necropsia. La ACOG por su parte reserva el test de Coombs, el cribado de diabetes y la toxicología para casos específicos y no defiende la determinación de serología TORCH y anticuerpos antinucleares por su escaso beneficio. En cuanto al estudio genético existen ciertas discrepancias. La SOGC y la SEGO indican cariotipo sólo en los casos de malformaciones congénitas, retraso del crecimiento intraútero, hidrops, genitales ambiguos o rasgos dismórficos, mientras que la ACOG y la RCOG lo indican en todos los casos3,7-9. Nuestro protocolo pretende determinar la causa de la muerte fetal en el mayor número de casos posibles lo que conlleva realizar pruebas de elevado coste, aunque intentando reducir al máximo su indicación. Por ello se utiliza un modelo secuencial en el que éstas se reservan como pruebas de última línea. Actualmente no existe descrito ningún protocolo tan ambicioso como el aplicado en nuestro hospital para el estudio etiológico de la muerte fetal, si bien somos conscientes de que para su valoración necesitamos un periodo de tiempo muy superior al analizado en este trabajo. Analizando prueba por prueba, inicialmente en nuestro trabajo hemos observado que la anamnesis aporta información en más de seis de cada diez casos realizados. Al ser de muy bajo coste y además importante en aspectos como el manejo del parto, resulta imprescindible. Por otra parte, existen factores de riesgo como son la edad avanzada, multiparidad, obesidad o infecciones de repetición del tracto genital7, que de ser permanentes, pueden ser de ayuda en el asesoramiento ante futuras gestaciones14. La ecografía es igualmente rentable. Datos como anomalías anatómicas en el feto, alteraciones del volumen de líquido amniótico o de la placenta, nos pueden dar el diagnóstico definitivo de muerte fetal3. Por otra parte, es la prueba definitiva para el diagnóstico anteparto de muerte fetal, con lo que su realización está completamente justificada. La analítica básica, realizada en todos los casos, sólo ha orientado en la causa de la muerte en el 28% de los casos. Alteraciones como hemoglobinopatías, coagulopatías, leucocitosis o proteinuria son en general poco prevalentes15, por lo tanto, se necesitaría analizar un gran número de casos para obtener datos relevantes. En nuestro estudio, la serología no ha aportado información en ningún caso. Recientes estudios han observado que aunque un 5% de las embarazadas demostraba serologías positivas, éstas no tienen por qué estar relacionadas con la muerte fetal3,6. Por otra parte la incidencia general de infecciones perinatales es del 0,6 al 6 por mil gestaciones16, por lo que necesitaríamos una muestra muy grande de estudio. En nuestro estudio no hemos obtenido ningún test de Coombs ni de Kleihauer positivo. El test de Coombs podría ser beneficioso en casos de enfermedad hemolítica del recién nacido, mientras que un test de Kleihauer positivo es indicativo de hemorragia feto-materna, que puede aparecer en el 3-5%de todas las muertes fetales3. Los anticuerpos antifosfolípido y actividad lúpica aportan información en más del 35% de casos analizados. Aunque ambos pueden llegar a ser positivos en un 10-15% de las muertes fetales, sólo estarían indicados en casos con sospecha clínica o en muertes fetales de causa desconocida6. Los datos del parto se recogieron en un 85,7% de los casos y sólo aportaron información en la mitad de ellos aproximadamente, por lo que podrían considerarse poco rentables. Sin embargo, el 25% de los recién nacidos muertos tienen alguna anomalía detectable por la inspección y el no realizarla conllevaría una pérdida del 4% de los diagnósticos17. El estudio anatomopatológico de la placenta y los anejos es la prueba más rentable en el diagnóstico de la etiología de la muerte fetal, aportando información en un 70,5% de los casos. Los hallazgos placentarios son a menudo la fuente de mayor información en la determinación de la etiología, siendo los signos de insuficiencia placentaria (calcificaciones, fibrina, infartos, etc) e infección (depósitos leucocitarios…) los que con mayor frecuencia se relacionan con la causa de la muerte10. La necropsia es una prueba ampliamente aceptada (70% de realización). En este estudio sólo aporta información en un 13,3% de las muertes fetales lo que difiere en gran medida de lo demostrado por otros estudios que la definen como la prueba aislada más importante para detectar la causa de la muerte3,9, seguida del estudio de la placenta. La discrepancia entre los resultados y la literatura son justificables por la metodología empleada. Los hallazgos de la necropsia confirman la clínica entre el 29-89% de los casos, producen un cambio diagnóstico en el 11-38% y aportan información adicional útil en 3-24%18. En la actualidad, la necropsia se considera la prueba de referencia6. La gran diferencia con respecto a los resultados de este estudio podría deberse al tiempo limitado del mismo ya que su realización depende de la autorización familiar. El estudio genético sólo aporta información en el 9% de los casos en los que se realizó (52,3%). La mayoría de los expertos recomiendan el análisis cariotípico en todos los casos porque hasta un 5% de los fetos con aneuploidías pueden ser morfológicamente normales19. Además, las anomalías genéticas han sido asociadas con un 6-13% de muertes fetales. El CGH-array genético es más rentable en cuanto al diagnóstico que el cariotipo de banda G ya que tiene la ventaja de que no requiere células divididas, por lo tanto, puede ser útil en la muerte fetal donde el fracaso del cultivo celular es más frecuente. Además, incrementa el diagnóstico de anomalías genéticas con respecto al análisis de cariotipo en un 17%10. En cuanto a la causa de muerte fetal, frecuentemente resulta difícil definirla con precisión. Distintos hallazgos pueden hacer probable una causa sin que ésta pueda ser demostrada definitivamente. Como hemos repetido, nuestro trabajo presenta dos características. En primer lugar, el tiempo de duración del estudio es reducido por lo que el número de fetos muertos que se analizan es escaso. En segundo lugar, nuestro protocolo es secuencial lo que significa que una vez determinada la causa de la muerte fetal no se siguen realizando más pruebas. Este abordaje disminuye los costes y evita la controversia y el miedo ante resultados positivos no responsables de la muerte. Su principal inconveniente es la detección de no más de una causa y que podría no identificarse el riesgo para la misma15. Las muertes fetales de etiología desconocida suponen un 30-40% de todas las muertes6 y variaciones en esta tasa reflejan si un mortinato ha sido completamente evaluado. Una tasa de etiología desconocida de solo el 19% demuestra la alta rentabilidad del protocolo implementado. La insuficiencia placentaria se asocia con retraso del crecimiento intrauterino y la muerte fetal, y se ha considerado responsable del 14% de mortalidad perinatal19. En nuestra serie se encontraron datos sugerentes de insuficiencia placentaria en el 29% de los casos convirtiéndose en la causa más frecuente de mortalidad fetal. El desprendimiento de placenta ocurre aproximadamente en el 1% de los embarazos, pero supone el 10-20% de todos los mortinatos20. Nuestra serie con un 17% de los casos avala estos datos. Las infecciones suponen aproximadamente un tercio de los mortinatos en los países poco o medianamente desarrollados y un 10-25% en los de mayor desarrollo20.Las dos corioamnionitis detectadas en nuestra serie concuerdan con estos datos. Las alteraciones en el cordón o los accidentes relacionados con él se han descrito como causa del 2-4% de las muertes fetales19. En el año analizado en nuestro estudio se describió un prolapso de cordón y una inserción velamentosa del mismo lo que pone de manifiesto la importancia del mismo. En nuestro estudio también recogemos una muerte fetal por neuroblastoma, una interrupción voluntaria por síndrome de Down y otra por hipoplasia pulmonar secundaria tras rotura prematura de membranas. Aunque las malformaciones fetales pueden estar presentes en un 15% de las muertes fetales20, esto varía mucho en función del diagnóstico prenatal y la ley voluntaria de embarazo. En cuanto al caso de síndrome antifosfolípido, los anticuerpos antifosfolípido pueden ser positivos hasta en un 10-15% de los fetos muertos3,6, una proporción mayor incluso a la observada en este estudio. La insuficiencia cervical es responsable de un 10% de las causas de parto pretérmino y está asociada a una morbimortalidad neonatal significativa. Identificarla puede modificar las recomendaciones ante futuras gestaciones. Sería interesante prolongar el periodo de estudio para contar con un mayor número de casos y poder obtener conclusiones más sólidas al respecto.
Conclusiones y comentarios
1. La mortalidad fetal del 5,9% recogida en nuestro estudio se ajusta a la obtenida en áreas de salud semejantes, y avala la buena calidad asistencial de nuestro centro. 2. Con la realización de un 73% de las pruebas posibles se ha conseguido conocer la causa de la muerte en un 80% de los casos con lo que la rentabilidad de este protocolo diagnóstico queda probada. 3. La prueba diagnóstica más rentable es la anatomía patológica de placenta y anejos ovulares que revela patología en el 70% de los casos, seguida muy de cerca por la ecografía que orienta en un 68% y la anamnesis en un 66%. 4. La causa más frecuente de mortalidad fetal es la insuficiencia placentaria (24%) seguida del desprendimiento prematuro de placenta (14%) en concordancia con lo descrito por otros protocolos. 5. Se produce interrupción voluntaria del embarazo en dos casos de cada 21 (9,5%), lo que revela la afectación social de este recurso. 6. La existencia de sólo un 19% de muertes en las que no se puede encontrar una causa, es un dato muy favorable para nuestro protocolo y pone en evidencia lo inexplicable que puede ser la misma a la luz del saber actual.
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