Implentacion del cribado de cromosomopatias (triple screening) con test prenatal no invasivo (tpni) ¿la nueva forma de cribado prenatal?

Objetivos
La perinatología ha buscado la mejor forma de mejorar la tasa de detección de mujeres con riesgo de tener un feto con alteraciones cromosómicas, de modo de ofrecer las técnicas invasivas al menor número de pacientes, debido a que no están exentas de riesgo. En 1997 se describe por primera vez la presencia de DNA fetal en sangre materna, y es desde entonces que múltiples estudios han intentado definir su aplicabilidad clínica.El test puede ser realizado después de las 9 semanas de gestación, con excelentes resultados en el diagnóstico de Trisomía 21,18, 13 y Monosomias. Desde el 1 de marzo de 2016 se implanta, en el Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva, la determinación de ADN fetal en sangre materna como cribado contingente, es decir, seleccionando aún más a la población subsidiaria de pruebas invasivas de entre la población con cribados de I y IIº trimestres de alto riesgo. Con esta ponencia queremos poner de manifiesto nuestra forma de cribar y las ventajas que se están obteniendo. Como ya hemos expuesto se inicia en Marzo de 2016 hasta la actualidad. Aquí traemos los casos hasta el 26 de Enero de 2018 (ya que es hasta esa fecha hasta donde tenemos datos de los Recien Nacidos) computando una n de 318 casos. Partiendo de 6.300 cribados realizados. Evaluar la implementación y resultados, en término de sensibilidad, disminución de tasa de técnicas invasivas y no incremento de costos, del protocolo de cribado y diagnóstico de anomalías genéticas SEGO con la implementación del ADN libre circulante (ADN-lc) de forma contingente
Material y métodos
Estudio prospectivo desde Marzo 2016 hasta Enero 2018 recogiendo los datos en un Excel con la ayuda de los datos recogidos en el Programa SIPACAC. En nuestro Servicio De Obstetricia y Ginecologia la ecografía de las 12 semanas esta centralizada. Se realiza la eco y se introducen los datos en el programa SIPACAC. Si el resultado es cribado de Alto Riesgo (<1/280), salta la alarma y se avisa a la paciente via telefónica. Se cita en la Consulta de Diagnóstico Prenatal donde se realiza una ecografía morfológica precoz y se le proponen opciones: TPNI vs Tecnica Invasiva. Aquellas que eligen TPNI, se les indica el dia para la realización de la analítica y en 10 dias se le informa del resultado. Si el TPNI es de Alto Riesgo, se realiza técnica invasiva previa a ILE (si es este el deseo de la paciente)
Resultados
- Antecedentes Personales de las pacientes analizadas: Sin interes (68,3%) 217 Consumo de tabaco (12,53%) 40 Abortos de repeticion/Trombofilia (5%) 16 T21 anterior (4.38%) 14 T18 anterior (0,94%) 3 ILE por malformaciones 2 Sd. Turner anterior 1 Sd. Klinelfelter anterior 1 Hijo anterior Coartacion Aorta 1 Hijo Anterior cardiopatia 2 D. Gestacional (1,88%) 6 HTA 4 Poliquistosis renal 1 Preeclampsia anterior 2 Rx torax en 1º t gestacion 1 Malformacion Art. Cerebral anterior 1 Espondilitis Indiferenciada 1 Sifilis en 1º t 1 Taquicardia por reentrada 1 Epilepsia 1 Espina bifida, vejiga reurof¡gena, Trasplante renal 1 D. Pregestacional, enf renal cronica, miocardiopatia hipertrofica, ca papilar tiroid 1 - Raza: 88% raza blanca, 11% Magrebi, 1% Negra - Edad Media de la paciente cuando se realiza cribado: 37,5 años - Fraccion ADNLibre Fetal: 11,8% - Edad gestacional media a la que se realiza el TPNI: A las 13+6 semanas. Con lo que la espera de la paciente es escasa. Acortando los días de angustia. - 94% gestacion espontanea. 6% gestacion mediante Tecnica de Repoduccion Asistida - 96% Gestacion unica y 4 % gestacion gemelar (solo un caso de monocorial) - Tipo de cribado: 1º trimestre 92,4%, 2º trimestre 7,2% y 03% ninguno (Hubo un caso en el que no se realizo de entrada cribado combinado por T21 anterior, que no se detectó con el cribado combinado (Fue un falso negativo)) - Resultados de cribado: Positivo T21 (87,1%) 273 casos Positivo T13 y T18 (4,4%) 14 casos Positivo T21, T13 y T18 (3,1%) 10 casos Negativo (5%) 16 casos No realizado (0,3%) 1 casos ¿Por qué hay 16 casos con resultado de cribado negativo a las que se le realiza TPNI? Son casos con antecedentes de T21 anterior, T 18 y Sd Turner. Por otro lado hay dos casos en los que se realizo TPNI de forma tardia tras detección de CIR precoz y rechazo por parte de la madre de realizar prueba invasiva - TN>p99: 10 casos 1 caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. No se realiza TPNI. Biopsia corial. Resultado Patologico. Aborto espontaneo 2 caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. Ductus patológico. No se realiza TPNI. Biopsia corial. Resultado patológico. IVE 3 caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. Malformacion cardiaca. No se realiza TPNI ni prueba invasiva. IVE 4 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfológica precoz normal. TPNI normal. RN sano 5 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfológica precoz normal. TPNI patológico. Eco 20s sospecha de CIA. RN Sd. Down+cardiopatía 6 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfológica precoz normal. TPNI normal. RN sano. 7 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfoligica precoz normal. TPNI normal. En eco 20 s persistencia de pliegue nucal aumentado. RN sano. 8 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfológica precoz normal. TPNI normal. RN sano. 9 caso: TN>p99. Cribado +T13 y T18. En eco mofologica precoz cardiopatía compleja. TPNI no concluyente. IVE 10 caso: TN>p99. Cribado +T21. Eco morfológica precoz normal. TPNI normal. RN sano. - Eco morfológica previa al TPNI: De las 318 ecografias realizadas previas al TPNI, se obtienen solo 8 ecografias patológicas (exceptuando aquellos casos de TN aumentada ya expuestos anteriormente): 1. Megavejiga. TPNI normal. Eco 20s normal. RN con alteración morfológica del pene (pene pequeño adherido por la zona ventral al escroto con tumoración pequeña en prepucio a nivel de la zona dorsal del mismo, no impresiona de hipospadia). 2. Gemelar monocorial con alta sospecha de STFF. TPNI normal. Eco 20s normal. 1º gemelo Paresia leve en miembro superior derecho. 2º gemelo Estenosis de Válvula Pulmonar Crítica (Valvuloplastia Percutánea). Enterocolitis Necrotizante. Afectación musculoesquelética MII, secundario a cateterismo con pie equino 3. Drenajo anómalo Vena Umbilical. TPNI patológico. Amniocentesis. Resultado T21. IVE 4. Ductus patológico. TPNI normal. RN sano 5. Ductus patológico. TPNI normal. RN sano 6. Ductus patológico. TPNI normal. RN sano 7 Sospecha de agenesia de ductus con drenaje en Vena Umbilical en VCI. TPNI normal. Eco 20s normal. RN sano 8. Corazon: No cruce de grandes vasos. Arco Aortico derecho. Mano en garra. Aborto espontaneo. Resultado: Triploidia XXY - Resultados de TPNI: De nuestros 318 casos analizados en esta muestra, se realizaron 314 TPNI. Hubo 4 casos en los que no se realizo por Alteracion en la ecografía morfológica precoz - 1º caso: Cribado +T13 y T18. Alteración cardiaca. No cruce de grandes vasos. Arco Aortico derecho. Mano en garra. Aborto espontaneo. Resultado: Triploidia XXY - 2º caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. No se realiza TPNI. Biopsia corial. Resultado Patologico. Aborto espontaneo - 2 caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. Ductus patológico. No se realiza TPNI. Biopsia corial. Resultado patológico. IVE - 3 caso: TN>p99. Cribado +T21, T13 y T18. Malformacion cardiaca. No se realiza TPNI ni prueba invasiva. IVE De los TPNI realizados, estos son los resultados: TPNI normal (88.8%) 279 TPNI Patológico (5,79%) 18 TPNI No concluyente (5,41%) 17 Casos No Concluyentes (17): No se realizan 2º TPNI (6 casos) 1 caso IVE directamente 2 casos No se realizan Prueba invasiva. RN sano 3 casos se realizan Amniocentesis. - 2 Resultados patológicos. IVE - 1 resultado normal. RN sano Se realizan 2º TPNI (11 casos) 9 casos 2º TPNI normal. - 8 RN sanos - 1 Muerte intrautero 32s (sospecha de SAF) 1 caso 2º TPNI Monosomia X. Amniocentesis normal. RN sano 1 caso 2º TPNI no concluyente (falta de ADN circulante). No se realiza prueba invasiva. RN sano Motivos de resultados No Concluyentes: - 10 casos por cromosomas sexuales. 59% - 5 casos por ADN insuficiente. Se trataba de pacientes obesas. 29% - 2 casos por alteración de la muestra. 12% Casos TPNI patológico (18 casos): 2 casos no se realizan Prueba invasiva (pacientes de origen magrebí). En ambos casos la eco 20s fue normal. - Uno de ellos: Fenotipo Down con cariotipo normal (continua en estudio) - El otro: En cariotipo Mosaicismo Down. Epilepsia Los 16 casos restantes, se realizaron Prueba invasiva, todas con resultado confirmatorio (resultado patológico). Solo un caso no realizo IVE (RN Down). Ninguna de las pruebas invasivas realizadas tuvieron complicaciones asociadas a dicha prueba. Total de IVEs: 20 casos - 17 TPNI+. Amniocentesis+. - 1 TPNI no concluyente. No deseo de prueba invasiva. - 2 casos que no se realizan TPNI por eco morfológica alterada. Biopsia corial+ Eco 20s realizadas: 298 (318 casos – 20 IVEs): 11 casos con Eco 20s con hallazgos. Resto normal - Sospecha de estenosis pilórica/dilatación gástrica. RN sano - Pliegue nucal aumentado persistente. RN sano - MAQ con TPNI anterior negativo. Amniocentesis a las 21s normal. ILE - Sospecha de Ano imperforado. RN con Hipotiroidismo congénito por tiroides ectópico. - Sospecha de displasia musculo-esqueletica. RN sano - Sospecha de CIA. RN con cardiopatía (CIA. Sd. Down diagnosticado prenatalmente) - CIR precoz. TPNI a las 21s normal. RN CIR II (no otras patologías) - CIR precoz. TPNI a las 28s normal. RN fisura palatina y fallo de medro - Hiperrefringencia intestinal co cierta dilatación de asas. RN sano - Riñon pélvico. RN con riñon pélvico, displasia de caderas y clinodactilia - Pie equinovaro derecho. RN sano Resultados Perinatales: RN sanos (87,7%) 279 IVE (6,3%) 20 RN con patologia (4,1%) 13 Aborto espontaneo (1,9%) 6 (4 casos en 1º trimestre. 1 caso a la 20 s y otro caso a las 32s) RN con patologías: - Hipotiroidismo congénito por tiroides ectópico (no detectado prenatalmente) - Alternacion morfológica del pene: pene pequeño adherido por la zona ventral al escroto con tumoración pequeña en prepucio a nivel de la zona dorsal del mismo, no impresiona de hipospadia (no detectado prenatalmente9 - Sd. Abstinencia a psicofármacos - Criptorquidia bilateral (no detectada prenatalmente) - Displasia tricuspidea (no detectada prenatalmente) - Pulgar alojado. Crisis de ausencia (no detectado prenatalmente) - Hidrocefalia externa. Hipoacusia Oido Izquierdo (no detectado prenatalmente) - S.Down+cardiopatía (detectado prenatalmente) - Fisura palatina con alteración en la deglución+Fallo de medro (no detectado prenatalmente) - Fenotipo Down con cariotipo normal. Soplo sistólico (caso que rechazo prueba invasiva) - Mosaicismo Down. Epilepsia. (caso de que rechazo prueba invasiva) - Depresion perinatal severa. Muerte neonatal - Riñon pélvico (detectado prenatalmente)+ displasia de caderas y clinodactilia Resumen de los datos: 318 casos analizados: - 4 no se realiza TPNI. Por TN>p99 o anomalía estructural grave. - 314 TPNI: o 2 casos por CIR precoz con cribado combinado negativo o 16 casos con cribado negativo (por antecedentes) o 1 caso sin cribado (por antecedentes) o 295 casos con cribado combinado positivo:  273 casos: T21+. De los que se confirman 14 casos. Riesgos del cribado: • Riesgo De 1 a 50: 6 casos confirmados • Riesgo De 51 a 100: 6 casos confirmados • Riesgo De 101 a 150: 1 caso confirmados • Riesgo De 151 a 280: 1 caso confirmados  14 casos: T13 y T18+. De los que se confirman 3 casos. Riesgos del cribado: • 1/250. Se confirmo T18 • 1/4. Acompañado de TN>p99 y cardiopatía. Se confirmo T18 • 1/9. Se confirmo T13  10 casos: T21, T13 y T18+. De los cuales se confirman 4 casos. Riesgos del cribado: • 1/7 T21 y 1/26 T13 y T18 • 1/15 T21 y 1/262 • 1/105 y 1/116 • 1/19 y 1/22 Análisis del coste: El coste por amniocentesis (fungibles + transporte + determinación de la prueba en laboratorio externo) supone unos 150 euros. A este gasto, habría que añadir el coste de personal y el tiempo dedicado a la prueba. El coste del TPNI (transporte + determinación de la prueba en laboratorio externo) supone unos 340 euros. Con respecto a las complicaciones en las amniocentesis, en 6 años analizados (2007, 2009, 2010, 2011, 2012 y 2015) se practicaron 982 pruebas invasivas, con 10 pérdidas fetales y 2 roturas prematuras de membranas, que evolucionaron satisfactoriamente con hospitalización y profilaxis antibiótica.
Conclusiones y comentarios
Las conclusiones preliminares tras la implantación del cribado prenatal no invasivo para T21, 13 y 18 en el Hospital Juan Ramón Jiménez, conllevan un alto grado de satisfacción profesional en la Unidad de Diagnóstico Prenatal: 1 La tasa de detección es alta y los falsos positivos y falsos negativos son bajos. 2 Existe una reducción del riesgo fetal al disminuir el número de pruebas invasivas. 3 La gestante elige con suficiente conocimiento, tras ser debidamente informada. Esta opción supone un alivio importante de la ansiedad materna. 4 El acceso universal al TPNI garantiza la equidad, accesibilidad y seguridad en la atención sanitaria a la población de embarazadas de la provincia de Huelva. 5 En aquellos centros en los que no se realice Biopsia corial, Se tiene que esperar la paciente pasadas las 15s para poder realizar la técnica invasiva. Suponiendo el tiempo de espera angustioso. 6. En los casos de antecedentes de cromosomopatías en gestación anterior o de falso negativo en cribado combinado en gestación anterior, esta prueba ofrece ciertas garantías en una siguiente gestación sin tener que acudir a una prueba invasiva El hecho de realizar los cromosomas sexuales no da una alta tasa de resultados no concluyentes (59%) y el único caso de falso positivo (Monosomia X en el TPNI y resultado negativo en prueba invasiva). Por lo que el planteamiento mas costo-eficiente seria para las cromosomopatías del 21, 13 y 18. Pudiendo realizar solamente estudio de la Trisomia 21, ya que en las cromosomopatías 13 y 18 se detectarían con la ecografía. De esta forma se abataria aun mas el precio, pudiendo establecerse el TPNI para T21 como cribado contingente en nuestra sociedad al alcance de toda la población.
Bibliografía (máximo 20 citas)
Protocolos SEGO